DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
ZUGLIMET 850 mg
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa rivestita con film contiene 850 mg di metformina cloridrato equivalente a 662,9 mg di metformina base.
Per un elenco completo degli eccipienti, vedere 6.1.
FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestita con film.
Compressa rivestita con film bianca, oblunga con una linea di frattura su entrambi i lati.
INFORMAZIONI CLINICHE
Indicazioni terapeutiche
Trattamento del diabete mellito di tipo 2, in particolare in pazienti in sovrappeso, nei casi in cui il regime alimentare e l’esercizio fisico non siano da soli sufficienti a ottenere un controllo adeguato della glicemia.
Negli adulti, la metformina può essere utilizzata in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antidiabetici orali, oppure con insulina.
Nei bambini a partire dai 10 anni di età e negli adolescenti, la metformina può essere utilizzata in monoterapia o in combinazione con insulina.
Una riduzione delle complicanze del diabete è stata dimostrata nei pazienti in sovrappeso affetti da diabete di tipo 2 trattati con metformina come terapia di prima linea in seguito ad insuccesso della dieta (vedere paragrafo 5.1.).
Posologia e modo di somministrazione
Adulti
Monoterapia e in combinazione con altri agenti antidiabetici orali
Normalmente, la dose iniziale è di 500 mg oppure 850 mg di metformina cloridrato 2 o 3 volte al giorno durante o dopo i pasti.
Dopo 10 - 15 giorni la dose deve essere adeguata sulla base del tasso ematico di glucosio. Un aumento graduale della dose può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. La dose massima raccomandata di metformina cloridrato è di 3 g al giorno distribuiti in 2-3 dosi.
Se si intende passare da un altro farmaco antidiabetico orale alla metformina, sospendere il trattamento con l’altro farmaco e iniziare il trattamento con metformina alle dosi sopra indicate.
Combinazione con insulina
La metformina e l’insulina possono essere usate in associazione al fine di raggiungere un migliore controllo del tasso ematico di glucosio. La metformina cloridrato viene somministrata solitamente con una dose iniziale di 500 mg o 850 mg 2 o 3 volte al giorno, mentre il dosaggio dell’insulina viene definito in base al tasso ematico di glucosio.
Soggetti anziani
Dato la potenziale riduzione della funzione renale nei soggetti anziani, il dosaggio della metformina deve essere adattato sulla base della funzione renale. È necessaria una valutazione regolare della funzione renale (vedere 4.4).
Bambini sopra i 10 anni e adolescenti
Monoterapia e combinazione con insulina
Normalmente, la dose iniziale è di una compressa da 500 mg oppure 850 mg di metformina cloridrato una volta al giorno, durante o dopo i pasti.
Dopo 10 - 15 giorni la dose deve essere adattata in base alle misurazioni della glicemia. Un aumento graduale della dose può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. La dose massima raccomandata di metformina cloridrato è di 2 g al giorno suddivisa in due o tre dosi.
La compressa può essere divisa per agevolare la somministrazione, purché le due metà siano assunte contemporaneamente.
Controindicazioni
• Ipersensibilità alla metformina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Chetoacidosi diabetica, pre-coma diabetico.
• Insufficienza renale o disfunzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min).
• Condizioni acute con potenziale alterazione della funzione renale, come:
- disidratazione,
- infezione grave,
- shock,
- somministrazione endovasale di mezzi di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4).
• Malattie acute o croniche che possono provocare ipossia tessutale, come:
- insufficienza cardiaca o respiratoria,
- recente infarto miocardico,
- shock.
• Insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.
• Allattamento.
Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
Acidosi lattica
L’acidosi lattica è una complicanza metabolica rara, ma grave (alto tasso di mortalità in assenza di un trattamento immediato), che può verificarsi in seguito all’accumulo della metformina. Sono stati riferiti casi di acidosi lattica in pazienti trattati con la metformina verificatasi principalmente in pazienti diabetici affetti da insufficienza renale significativa. L’incidenza dell’acidosi lattica può e deve essere ridotta valutando anche altri fattori di rischio associati come diabete poco controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di bevande alcoliche, insufficienza epatica e qualsiasi condizione associata a ipossia.
Diagnosi
L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea con acidosi, dolore addominale e ipotermia seguiti da coma. Gli esami diagnostici di laboratorio evidenziano un diminuito pH ematico, livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmol/l, e un aumento del deficit anionico e del rapporto lattato/piruvato. Se si sospetta acidosi metabolica, il trattamento con la metformina deve essere sospeso e il paziente deve essere immediatamente ospedalizzato (vedere 4.9).
Funzione renale
Poiché la metformina è escreta dal rene, le concentrazioni della creatinina sierica devono essere determinate prima di iniziare il trattamento e in seguito verificate con regolarità:
* almeno una volta l’anno in pazienti con normale funzione renale,
* almeno da due a quattro volte l’anno in pazienti con livelli di creatinina sierica ai limiti superiori della norma e nei pazienti anziani.
Una diminuita funzione renale nei pazienti anziani è frequente e asintomatica. Si deve prestare particolare cautela in situazioni di probabile alterazione della funzione renale, ad esempio quando si inizia una terapia antipertensiva o una terapia diuretica e quando si inizia un trattamento con FANS.
Somministrazione di mezzi di contrasto iodati
La somministrazione endovasale di mezzi di contrasto iodati nel corso di esami radiologici può portare a insufficienza renale. Pertanto, la somministrazione della metformina deve essere interrotta prima, o al momento dell’esecuzione dell’esame radiologico e non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive, e solo dopo che la funzione renale sia stata nuovamente valutata e riscontrata normale.
Chirurgia
Il trattamento con la metformina deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale, subaracnoidea o peridurale. La terapia deve essere ripresa non prima di 48 ore dall’intervento o del ripristino dell’alimentazione orale e solo se è stata stabilita la normale funzione renale.
Bambini e adolescenti
Prima di iniziare il trattamento con la metformina, deve essere confermata la diagnosi di diabete mellito di tipo 2.
Nel corso di studi clinici controllati della durata di un anno, non sono stati rilevati effetti della metformina sulla crescita o la pubertà; tuttavia non si dispone di dati a lungo termine riguardo queste specifiche situazioni. Pertanto, si raccomanda un attento follow-up in relazione a questi parametri nei bambini trattati con la metformina, in particolare nei bambini in età pre-puberale.
Bambini di età compresa tra i 10 e 12 anni
Negli studi clinici controllati, condotti su bambini e adolescenti, sono stati inclusi solo 15 soggetti di età compresa tra 10 e 12 anni. Anche se i dati di efficacia e sicurezza della metformina per questi bambini non si siano discostati da quelli rilevati per gli adolescenti, si raccomanda particolare cautela nel prescrivere il medicinale ai bambini di età compresa tra i 10 e i 12 anni.
Altre precauzioni
Tutti i pazienti devono continuare a seguire la propria dieta con un’adeguata distribuzione dell’assunzione di carboidrati nell’arco della giornata. I pazienti in sovrappeso devono continuare una dieta ipocalorica.
I normali esami di laboratorio per il monitoraggio del diabete devono essere eseguiti regolarmente.
La metformina da sola non causa ipoglicemia, ma si consiglia di fare molta attenzione in caso di terapia combinata con l’insulina o le sulfoniluree.
Interazioni
Non è consigliato l’uso concomitante con altri medicinali.
Alcol
L’intossicazione acuta da alcol è associata ad un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei seguenti casi:
- digiuno o malnutrizione,
- insufficienza epatica.
Si deve evitare il consumo di alcol o di prodotti medicinali contenenti alcol.
Mezzi di contrasto iodati
La somministrazione endovasale di mezzi di contrasto iodati può provocare insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e aumento del rischio di acidosi lattica.
La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima, o al momento dell’esecuzione dell’esame radiologico e non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive, e solo dopo che la funzione renale sia stata nuovamente valutata e riscontrata normale.
Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso
Glucocorticoidi (per via sistemica e locale), beta-2-agonisti e diuretici hanno un’attività iperglicemica intrinseca. I pazienti ne devono essere informati e devono monitorare l’incremento di glucosio in particolare all’inizio del trattamento con questi medicinali; potrebbe anche rendersi necessario l’adeguamento della dose di metformina.
Gli ACE inibitori possono ridurre i livelli di glicemia. Pertanto, durante e dopo la sospensione di terapie con tali medicinali, possono essere necessari adeguamenti della dose di metformina.
Gravidanza e allattamento
Uso in gravidanza
Finora non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedere anche 5.3).
Se una donna affetta da diabete pianifica una gravidanza o è già in gravidanza, il diabete non deve essere trattato con la metformina, ma si deve passare all’insulina al fine di mantenere i livelli di glicemia il più possibile vicini a quelli normali e ridurre il rischio di malformazioni fetali associate a livelli anomali di glicemia.
Uso durante l’allattamento
Nei ratti in lattazione, la metformina è escreta nel latte. Dati simili non sono disponibili nell’uomo, pertanto si deve prendere una decisione circa l’eventualità di sospendere l’allattamento al seno oppure la terapia con la metformina, considerando l’importanza che il composto ha per la madre.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
La metformina somministrata in monoterapia non provoca ipoglicemia, pertanto non ha effetto sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
Tuttavia, i pazienti devono essere informati circa il rischio di ipoglicemia qualora la metformina sia utilizzata in combinazione con altri farmaci antidiabetici (sulfoniluree, insulina, repaglinide).
Effetti indesiderati
Durante il trattamento con la metformina possono manifestarsi i seguenti effetti indesiderati.
Le frequenze sono definite di seguito: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema nervoso
Comune: disturbi del gusto.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e perdita di appetito. Questi effetti si manifestano con maggiore frequenza all’inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Per prevenire tali sintomi gastrointestinali, si raccomanda di assumere la metformina in due o tre dosi giornaliere durante o dopo i pasti. Un aumento progressivo della dose può anche favorire la tollerabilità gastrointestinale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro: reazioni cutanee come eritema, prurito e orticaria.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto raro: in pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine con la metformina sono stati osservati una riduzione dell’assorbimento e dei livelli sierici della vitamina B12. Si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia nei casi di pazienti con anemia megaloblastica. Acidosi lattica (0,03 casi/1000 pazienti/anno; vedere 4.4).
Patologie epatobiliari
Molto raro: anomalie ai test della funzione renale o epatite risolte alla sospensione della terapia con la metformina.
Bambini e adolescenti
I dati pubblicati e post-commercializzazione e quelli risultati da studi clinici controllati condotti su una popolazione pediatrica limitata di età compresa tra 10 e 16 anni trattata per un anno, indicano eventi avversi di natura e gravità simili a quelli riportati per gli adulti.
Sovradosaggio
Non è stata osservata ipoglicemia con dosi di metformina fino a 85 g, nonostante in tali circostanze si sia verificata acidosi lattica. Un sovradosaggio elevato di metformina o rischi concomitanti possono provocare acidosi lattica. L’acidosi lattica è un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace per rimuovere il lattato e la metformina è l’emodialisi.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ipoglicemizzanti orali, escluse le insuline. Biguanidi.
Codice ATC: A10BA02
La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici che riduce sia il glucosio plasmatico basale sia il glucosio postprandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia.
La metformina agisce probabilmente mediante 3 meccanismi:
(1) riducendo la produzione di glucosio epatico attraverso l’inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi;
(2) nei muscoli, incrementando la sensibilità all’insulina, migliorando l’assorbimento e l’utilizzo di glucosio periferico;
(3) e ritardando l’assorbimento del glucosio intestinale.
La metformina stimola la sintesi del glicogeno intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi.
La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT).
Nell’uomo, indipendentemente dall’azione sulla glicemia, la metformina ha effetti positivi sul metabolismo lipidico. Questa caratteristica è stata dimostrata con dosi terapeutiche in studi clinici controllati, a lungo o medio termine: la metformina riduce il colesterolo totale, il colesterolo LDL e i livelli di trigliceridi.
Efficacia clinica
Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia nel diabete di tipo 2.
L’analisi dei risultati per i pazienti in sovrappeso trattati con metformina cloridrato, in seguito all’insuccesso della terapia basata sulla sola dieta, ha dimostrato:
• una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza collegata al diabete nel gruppo metformina cloridrato (29,8 eventi/1.000 pazienti/anno) rispetto alla sola dieta (43,3 eventi/1.000 pazienti/anno), p=0,0023, e rispetto ai gruppi in terapia combinata con sulfoniluree e in monoterapia con insulina (40,1 eventi/1.000 pazienti/anno), p=0,0034.
• una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità collegata al diabete: metformina cloridrato: 7,5 eventi/1000 pazienti/anno; dieta da sola: 12,7 eventi/1.000 pazienti/anno, p=0,017;
• una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina cloridrato: 13,5 eventi/1000 pazienti/anno rispetto alla sola dieta: 20,6 eventi/1.000 pazienti/anno (p=0,011), e rispetto ai gruppi in terapia combinata con sulfoniluree e in monoterapia con insulina: 18,9 eventi/1.000 pazienti/anno (p=0,021);
• una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina: 11 eventi/1.000 pazienti/anno; dieta da sola: 18 eventi/1000 pazienti/anno (p=0,01).
Non sono stati riscontrati benefici riguardo all’esito clinico della metformina cloridrato utilizzata come terapia di seconda linea in associazione con una sulfonilurea.
Nel diabete di tipo 1, l’associazione di metformina e insulina è stata somministrata a pazienti selezionati, tuttavia non è stato formalmente determinato il beneficio clinico di tale combinazione.
Studi clinici controllati, condotti su una popolazione pediatrica limitata di età compresa fra 10 e 16 anni trattati per un anno, hanno dimostrato una risposta nel controllo glicemico simile a quella riscontrata negli adulti.
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo una dose orale di metformina, il Tmax si raggiunge in 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta di una compressa da 500 mg o 850 mg di metformina è del circa 50-60% nei soggetti sani. Dopo una dose orale, la frazione non assorbita rilevata nelle feci è stata del 20-30%.
Dopo la somministrazione orale, l’assorbimento della metformina è saturabile e incompleto. Si presume che la farmacocinetica dell’assorbimento della metformina sia di tipo non lineare.
Alle dosi raccomandate di metformina e ai normali programmi di dosaggio, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario si raggiungono entro 24-48 ore e generalmente sono inferiori a 1 mcg/ml. In sperimentazioni cliniche controllate, i livelli plasmatici massimi di metformina (Cmax) non superano i 4 mcg/ml, anche alle dosi massime.
Il cibo riduce l’entità dell’assorbimento della metformina e lo ritarda leggermente. In seguito alla somministrazione di una dose da 850 mg, si sono osservati una riduzione del 40% della concentrazione del picco del plasma, una diminuzione del 25% dell’AUC (area sotto la curva) e un allungamento di 35 minuti del tempo necessario per arrivare al picco delle concentrazioni plasmatiche. Non è nota la rilevanza clinica di tali riduzioni.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco ematico è inferiore al picco plasmatico e si verifica pressoché contemporaneamente. I globuli rossi rappresentano probabilmente un comparto di distribuzione secondaria. Il volume medio di distribuzione (Vd) va da 63 a 276 l.
Metabolismo
La metformina è escreta invariata nell’urina. Non sono stati identificati metaboliti nell’uomo.
Eliminazione
La clearance renale della metformina è > 400 ml/min, ciò indica che la metformina viene eliminata mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito a una dose orale, l’emivita apparente di eliminazione terminale è di circa 6,5 ore.
Nei casi di funzione renale alterata, la clearance renale diminuisce proporzionalmente alla clearance della creatinina, ciò prolunga l’emivita di eliminazione, con conseguente aumento dei livelli di metformina nel plasma.
Bambini e adolescenti
Studi su dosi singole: in seguito alla somministrazione di singole dosi di metformina cloridrato 500 mg, i pazienti pediatrici hanno dimostrato profili farmacocinetici simili a quelli osservati negli adulti sani.
Studi su dosi multiple: i dati si limitano a un solo studio. In seguito a dosi da 500 mg ripetute due volte al giorno (BID) per 7 giorni in pazienti pediatrici, la concentrazione del picco plasmatico (Cmax) e l’esposizione sistemica (AUC0-t) si sono ridotte rispettivamente del 33% e 40 % circa, rispetto ad adulti diabetici che hanno assunto dosi ripetute da 500 mg BID per 14 giorni. Poiché la dose è titolata singolarmente in base al controllo della glicemia, questo ha scarsa rilevanza clinica.
Dati preclinici di sicurezza
Sulla base di studi convenzionali riguardanti la farmacologia della sicurezza, tossicità di dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, riproduzione della tossicità, i dati preclinici non mostrano particolari pericoli per l’uomo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
Eccipienti
Nucleo della compressa
• Ipromellosa
• Povidone K25
• Magnesio stearato
Rivestimento
• Ipromellosa
• Macrogol 6000
• Titanio diossido (E171)
Incompatibilità
Non pertinente.
Periodo di validità
3 anni.
Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.
Natura e contenuto della confezione
Blister di PVC/alluminio da 15, 30, 40, 50, 90, 100 e 120 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Istruzioni per l'uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Winthrop Pharmaceuticals Italia S.r.l.
Viale L. Bodio n. 37/B - 20158 Milano
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
AIC n. 038257061/M - 15 compresse rivestite con film in blister PVC/AL
AIC n. 038257073/M - 30 compresse rivestite con film in blister PVC/AL
AIC n. 038257085/M - 40 compresse rivestite con film in blister PVC/AL
AIC n. 038257097/M - 50 compresse rivestite con film in blister PVC/AL
AIC n. 038257109/M - 90 compresse rivestite con film in blister PVC/AL
AIC n. 038257111/M - 100 compresse rivestite con film in blister PVC/AL
AIC n. 038257123/M - 120 compresse rivestite con film in blister PVC/AL
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Determinazione n. 897 del 30.07.2008 - Gazzetta Ufficiale n. 184 del 07.08.2008
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