DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
ZOVIRAX 400 mg/5 ml Sospensione orale
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
ZOVIRAX 200 mg Compresse Una compressa contiene: Principio attivo: aciclovir 200,0 mg.
ZOVIRAX 400 mg Compresse Una compressa contiene: Principio attivo: aciclovir 400,0 mg.
ZOVIRAX 800 mg Compresse Una compressa contiene: Principio attivo: aciclovir 800,0 mg.
ZOVIRAX 400 mg/5 ml Sospensione orale 5 ml di sospensione contengono: Principio attivo: aciclovir 400,0 mg.
ZOVIRAX 400 mg Compresse Una compressa contiene: Principio attivo: aciclovir 400,0 mg.
ZOVIRAX 800 mg Compresse Una compressa contiene: Principio attivo: aciclovir 800,0 mg.
ZOVIRAX 400 mg/5 ml Sospensione orale 5 ml di sospensione contengono: Principio attivo: aciclovir 400,0 mg.
FORMA FARMACEUTICA
Compresse, sospensione orale.
INFORMAZIONI CLINICHE
Indicazioni terapeutiche
ZOVIRAX è indicato: per il trattamento delle infezioni da Herpes simplex della pelle e delle mucose, compreso l'Herpes genitalis primario e recidivante; per la soppressione delle recidive da Herpes simplex nei pazienti immunocompetenti; per la profilassi delle infezioni da Herpes simplex nei pazienti immunocompromessi; per il trattamento della varicella e dell'herpes zoster.
Posologia e modo di somministrazione
Dosaggio negli adulti Trattamento delle infezioni da Herpes simplex Una compressa da 200 mg 5 volte al giorno ad intervalli di circa 4 ore, omettendo la dose notturna. Il trattamento va continuato per 5 giorni ma può rendersi necessario un prolungamento nei casi di infezioni primarie gravi. Nei pazienti gravemente immunocompromessi (ad es.
dopo un trapianto midollare) o nei pazienti con un diminuito assorbimento intestinale, il dosaggio può essere raddoppiato a 400 mg in compresse o 5 ml della sospensione o, in alternativa, può esser valutata l'opportunità di una somministrazione di aciclovir per via endovenosa. La terapia va iniziata prima possibile dai primi segni di un´infezione e nel caso di infezioni recidivanti questo dovrebbe avvenire preferibilmente durante la fase prodromica o all'apparire delle prime lesioni.
Terapia soppressiva delle recidive delle infezioni da Herpes simplex nei pazienti immunocompetenti Una compressa da 200 mg 4 volte al giorno ad intervalli di 6 ore. Molti pazienti possono essere trattati, con successo, con la somministrazione di 400 mg in compresse o 5 ml della sospensione 2 volte al giorno ad intervalli di 12 ore. Possono risultare efficaci anche dosaggi di 200 mg 3 volte al giorno ad intervalli di 8 ore o 2 volte al giorno ad intervalli di 12 ore. In alcuni pazienti si possono verificare recidive dell'infezione con una dose totale giornaliera di 800 mg di 1 - 1 ZOVIRAX. La terapia dovrebbe essere interrotta periodicamente ad intervalli di 6 o 12 mesi, per poter osservare eventuali mutamenti nella storia naturale della malattia. Profilassi delle infezioni da Herpes simplex nei pazienti immunocompromessi Una compressa da 200 mg 4 volte al giorno ad intervalli di 6 ore.
Nei pazienti gravemente immunocompromessi (ad es.
dopo un trapianto midollare) o nei pazienti con un diminuito assorbimento intestinale il dosaggio può essere raddoppiato a 400 mg in compresse o 5 ml della sospensione o, in alternativa, può essere valutata l'opportunità di una somministrazione di aciclovir per via endovenosa. La durata della profilassi va considerata in relazione con quella del periodo di rischio. Trattamento dell'herpes zoster e della varicella 800 mg in compresse o 10 ml di sospensione 5 volte al giorno ad intervalli di circa 4 ore, omettendo la dose notturna.
Il trattamento deve essere continuato per 7 giorni. Nei pazienti gravemente immunocompromessi (ad es.
dopo un trapianto di midollo osseo) o nei pazienti con diminuito assorbimento intestinale, può essere valutata l'opportunità di una somministrazione dell'aciclovir per via endovenosa. La terapia va iniziata subito dopo la comparsa dell'infezione, infatti il trattamento ottiene risultati migliori se instaurato all'apparire delle prime lesioni. Dosaggio nei bambini Per il trattamento delle infezioni da Herpes simplex e per la profilassi delle stesse negli immunocompromessi nei bambini di età superiore a 2 anni il dosaggio è simile a quello degli adulti.
Sotto i due anni il dosaggio è ridotto della metà. Per il trattamento della varicella, nei bambini di età superiore ai 6 anni il dosaggio è di 800 mg in compresse o 10 ml di sospensione 4 volte al giorno; in quelli di età compresa fra 2 e 6 anni il dosaggio è di 400 mg in compresse o 5 ml di sospensione 4 volte al giorno; in quelli di età inferiore ai 2 anni la posologia consigliata è di 200 mg (2,5 ml di sospensione) 4 volte al giorno.
La somministrazione di 20 mg/kg di peso corporeo (non superando gli 800 mg) 4 volte al giorno, permette un adattamento posologico più preciso.
Il trattamento deve essere continuato per 5 giorni. Non sono disponibili dati specifici circa la soppressione delle infezioni da Herpes simplex od il trattamento dell'herpes zoster nei bambini immunocompetenti. Per il trattamento dell'Herpes zoster nei bambini immunocompromessi andrà presa in considerazione la somministrazione dell'aciclovir per via endovenosa. Dosaggio nei pazienti anziani Nell'anziano la clearance totale di aciclovir diminuisce con il diminuire della clearance della creatinina associato all'avanzare dell'età.
Nei pazienti che assumono alte dosi di ZOVIRAX per via orale deve essere mantenuta una adeguata idratazione.
Particolare attenzione deve essere posta nel valutare l'opportunità di una riduzione del dosaggio in caso di pazienti anziani con funzionalità renale compromessa. Dosaggio nei pazienti con insufficienza renale Nel trattamento delle infezioni da Herpes simplex, in pazienti con ridotta funzionalità renale la posologia orale raccomandata non dovrebbe causare un accumulo di aciclovir al di sopra dei livelli ritenuti accettabili per la somministrazione del farmaco per via endovenosa.
Tuttavia, in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min), si raccomanda di aggiustare la dose a 200 mg, somministrati 2 volte al giorno ad intervalli di circa 12 ore. Nel trattamento della varicella e dell'herpes zoster si raccomanda di modificare la posologia a 800 mg in compresse o 10 ml di sospensione somministrati 2 volte al giorno ad intervalli di circa 12 ore in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) ed a 800 mg in compresse o 10 ml di sospensione 3 volte al giorno, somministrati ad intervalli di circa 8 ore, in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina compresa tra 10 e 25 ml/min).
dopo un trapianto midollare) o nei pazienti con un diminuito assorbimento intestinale, il dosaggio può essere raddoppiato a 400 mg in compresse o 5 ml della sospensione o, in alternativa, può esser valutata l'opportunità di una somministrazione di aciclovir per via endovenosa. La terapia va iniziata prima possibile dai primi segni di un´infezione e nel caso di infezioni recidivanti questo dovrebbe avvenire preferibilmente durante la fase prodromica o all'apparire delle prime lesioni.
Terapia soppressiva delle recidive delle infezioni da Herpes simplex nei pazienti immunocompetenti Una compressa da 200 mg 4 volte al giorno ad intervalli di 6 ore. Molti pazienti possono essere trattati, con successo, con la somministrazione di 400 mg in compresse o 5 ml della sospensione 2 volte al giorno ad intervalli di 12 ore. Possono risultare efficaci anche dosaggi di 200 mg 3 volte al giorno ad intervalli di 8 ore o 2 volte al giorno ad intervalli di 12 ore. In alcuni pazienti si possono verificare recidive dell'infezione con una dose totale giornaliera di 800 mg di 1 - 1 ZOVIRAX. La terapia dovrebbe essere interrotta periodicamente ad intervalli di 6 o 12 mesi, per poter osservare eventuali mutamenti nella storia naturale della malattia. Profilassi delle infezioni da Herpes simplex nei pazienti immunocompromessi Una compressa da 200 mg 4 volte al giorno ad intervalli di 6 ore.
Nei pazienti gravemente immunocompromessi (ad es.
dopo un trapianto midollare) o nei pazienti con un diminuito assorbimento intestinale il dosaggio può essere raddoppiato a 400 mg in compresse o 5 ml della sospensione o, in alternativa, può essere valutata l'opportunità di una somministrazione di aciclovir per via endovenosa. La durata della profilassi va considerata in relazione con quella del periodo di rischio. Trattamento dell'herpes zoster e della varicella 800 mg in compresse o 10 ml di sospensione 5 volte al giorno ad intervalli di circa 4 ore, omettendo la dose notturna.
Il trattamento deve essere continuato per 7 giorni. Nei pazienti gravemente immunocompromessi (ad es.
dopo un trapianto di midollo osseo) o nei pazienti con diminuito assorbimento intestinale, può essere valutata l'opportunità di una somministrazione dell'aciclovir per via endovenosa. La terapia va iniziata subito dopo la comparsa dell'infezione, infatti il trattamento ottiene risultati migliori se instaurato all'apparire delle prime lesioni. Dosaggio nei bambini Per il trattamento delle infezioni da Herpes simplex e per la profilassi delle stesse negli immunocompromessi nei bambini di età superiore a 2 anni il dosaggio è simile a quello degli adulti.
Sotto i due anni il dosaggio è ridotto della metà. Per il trattamento della varicella, nei bambini di età superiore ai 6 anni il dosaggio è di 800 mg in compresse o 10 ml di sospensione 4 volte al giorno; in quelli di età compresa fra 2 e 6 anni il dosaggio è di 400 mg in compresse o 5 ml di sospensione 4 volte al giorno; in quelli di età inferiore ai 2 anni la posologia consigliata è di 200 mg (2,5 ml di sospensione) 4 volte al giorno.
La somministrazione di 20 mg/kg di peso corporeo (non superando gli 800 mg) 4 volte al giorno, permette un adattamento posologico più preciso.
Il trattamento deve essere continuato per 5 giorni. Non sono disponibili dati specifici circa la soppressione delle infezioni da Herpes simplex od il trattamento dell'herpes zoster nei bambini immunocompetenti. Per il trattamento dell'Herpes zoster nei bambini immunocompromessi andrà presa in considerazione la somministrazione dell'aciclovir per via endovenosa. Dosaggio nei pazienti anziani Nell'anziano la clearance totale di aciclovir diminuisce con il diminuire della clearance della creatinina associato all'avanzare dell'età.
Nei pazienti che assumono alte dosi di ZOVIRAX per via orale deve essere mantenuta una adeguata idratazione.
Particolare attenzione deve essere posta nel valutare l'opportunità di una riduzione del dosaggio in caso di pazienti anziani con funzionalità renale compromessa. Dosaggio nei pazienti con insufficienza renale Nel trattamento delle infezioni da Herpes simplex, in pazienti con ridotta funzionalità renale la posologia orale raccomandata non dovrebbe causare un accumulo di aciclovir al di sopra dei livelli ritenuti accettabili per la somministrazione del farmaco per via endovenosa.
Tuttavia, in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min), si raccomanda di aggiustare la dose a 200 mg, somministrati 2 volte al giorno ad intervalli di circa 12 ore. Nel trattamento della varicella e dell'herpes zoster si raccomanda di modificare la posologia a 800 mg in compresse o 10 ml di sospensione somministrati 2 volte al giorno ad intervalli di circa 12 ore in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) ed a 800 mg in compresse o 10 ml di sospensione 3 volte al giorno, somministrati ad intervalli di circa 8 ore, in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina compresa tra 10 e 25 ml/min).
Controindicazioni
ZOVIRAX compresse e ZOVIRAX sospensione orale sono controindicati nei pazienti con ipersensibilità all'aciclovir, al valaciclovir o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Generalmente controindicato in gravidanza e nell´allattamento.
Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
Agitare la sospensione prima dell'uso. Stato di idratazione: accertarsi che sia mantenuta una adeguata idratazione nei pazienti che assumono alte dosi di aciclovir per via orale. ZOVIRAX 200 mg compresse contiene lattosio quindi non è adatto per i soggetti con deficit di lattasi, 2 - 2 galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.Interazioni
Non sono state identificate particolari interazioni clinicamente significative. Aciclovir viene principalmente eliminato immodificato nelle urine attraverso secrezione tubulare attiva.
Qualsiasi farmaco somministrato contemporaneamente in grado di competere con questo meccanismo può far aumentare le concentrazioni plasmatiche di aciclovir.
Il probenecid e la cimetidina attraverso questo meccanismo determinano un aumento dell´area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir e quindi ne diminuiscono la clearance renale.
Analogamente la concomitante somministrazione di aciclovir e di mofetil micofenolato, un agente immunosoppressivo usato nei pazienti sottoposti a trapianto, determina un aumento dell´area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche sia dell´aciclovir che del metabolita inattivo del mofetil micofenolato.
Ciò nonostante non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in considerazione dell´ampio indice terapeutico di aciclovir.
Qualsiasi farmaco somministrato contemporaneamente in grado di competere con questo meccanismo può far aumentare le concentrazioni plasmatiche di aciclovir.
Il probenecid e la cimetidina attraverso questo meccanismo determinano un aumento dell´area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir e quindi ne diminuiscono la clearance renale.
Analogamente la concomitante somministrazione di aciclovir e di mofetil micofenolato, un agente immunosoppressivo usato nei pazienti sottoposti a trapianto, determina un aumento dell´area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche sia dell´aciclovir che del metabolita inattivo del mofetil micofenolato.
Ciò nonostante non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in considerazione dell´ampio indice terapeutico di aciclovir.
Gravidanza e allattamento
Gravidanza Poichè i dati clinici circa la somministrazione in gravidanza sono limitati, durante tale periodo il farmaco deve essere somministrato soltanto in casi di assoluta necessità sotto il diretto controllo medico. Un registro relativo all'impiego di aciclovir in gravidanza ha fornito dati sugli esiti della gravidanza nelle donne esposte alle varie formulazioni di ZOVIRAX dopo la commercializzazione.
Tali osservazioni non hanno mostrato un aumento nel numero di anomalie alla nascita tra i soggetti esposti a ZOVIRAX in confronto alla popolazione generale e tutti i difetti riscontrati alla nascita non mostravano alcuna particolarità o caratteristiche comuni tali da suggerire una causa unica. Devono pertanto essere prese le adeguate precauzioni bilanciando i potenziali benefici del trattamento contro ogni possibile rischio. Teratogenesi La somministrazione per via sistemica di aciclovir utilizzando test standard accettati a livello internazionale non ha prodotto effetti embriotossici o teratogeni nel coniglio, nel topo o nel ratto. In una prova sperimentale non compresa nei test standard, condotta sui ratti, si sono osservate anormalità del feto, ma solo dopo dosi sottocutanee di aciclovir così elevate da produrre effetti tossici sulla madre.
La rilevanza clinica di questi risultati è incerta. Allattamento A seguito della somministrazione, per via orale, di 200 mg di aciclovir, 5 volte/die, si è osservata la presenza di aciclovir, nel latte materno, a concentrazioni pari a 0,6.4,1 volte i corrispondenti livelli plasmatici.
Tali livelli esporrebbero, potenzialmente, i lattanti, a dosi di aciclovir fino a 0,3 mg/kg/die.
Pertanto, si consiglia cautela nell'uso di ZOVIRAX durante l'allattamento.
Tali osservazioni non hanno mostrato un aumento nel numero di anomalie alla nascita tra i soggetti esposti a ZOVIRAX in confronto alla popolazione generale e tutti i difetti riscontrati alla nascita non mostravano alcuna particolarità o caratteristiche comuni tali da suggerire una causa unica. Devono pertanto essere prese le adeguate precauzioni bilanciando i potenziali benefici del trattamento contro ogni possibile rischio. Teratogenesi La somministrazione per via sistemica di aciclovir utilizzando test standard accettati a livello internazionale non ha prodotto effetti embriotossici o teratogeni nel coniglio, nel topo o nel ratto. In una prova sperimentale non compresa nei test standard, condotta sui ratti, si sono osservate anormalità del feto, ma solo dopo dosi sottocutanee di aciclovir così elevate da produrre effetti tossici sulla madre.
La rilevanza clinica di questi risultati è incerta. Allattamento A seguito della somministrazione, per via orale, di 200 mg di aciclovir, 5 volte/die, si è osservata la presenza di aciclovir, nel latte materno, a concentrazioni pari a 0,6.4,1 volte i corrispondenti livelli plasmatici.
Tali livelli esporrebbero, potenzialmente, i lattanti, a dosi di aciclovir fino a 0,3 mg/kg/die.
Pertanto, si consiglia cautela nell'uso di ZOVIRAX durante l'allattamento.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine -
La condizione clinica del paziente e il profilo degli eventi avversi di Zovirax deve essere tenuto in considerazione per quanto riguarda la capacità del paziente di guidare i veicoli e di usare macchinari.
Non sono stati condotti studi per verificare gli effetti di Zovirax sulla capacità di guida e di operare su macchinari.
Ulteriori effetti dannosi su tali attività non possono essere previsti in base alla farmacologia del principio attivo.
Non sono stati condotti studi per verificare gli effetti di Zovirax sulla capacità di guida e di operare su macchinari.
Ulteriori effetti dannosi su tali attività non possono essere previsti in base alla farmacologia del principio attivo.
Effetti indesiderati
Le categorie di frequenza associate con gli eventi avversi di seguito riportati sono delle stime.
Per la maggior parte degli eventi non sono disponibili dati adeguati di valutazione dell´incidenza.
Inoltre l´incidenza degli eventi avversi può variare a seconda dell´indicazione. La seguente convenzione è stata impiegata per la classificazione degli effetti indesiderati in termini di frequenza: molto comune > 1/10, comune >1/100 e <1/10, non comune >1/1000 e <1/100, raro >1/10.000 e <1/1000, molto raro <1/10.000. Disturbi ematici e del sistema linfatico Molto raro: anemia, leucopenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Raro: anafilassi Disturbi psichiatrici e del sistema nervoso 3 - 3 Comune cefalea, vertigini Molto raro: agitazione, stato confusionale, tremore, atassia, disartria, allucinazioni, sintomi psicotici, convulsioni, sonnolenza, encefalopatia, coma Gli eventi di sopra riportati sono reversibili e generalmente riferiti a pazienti con insufficienza renale nei quali il dosaggio era superiore a quello raccomandato, o con altri fattori predisponenti. Disturbi respiratori, toracici e del mediastino Raro: dispnea Disturbi gastrointestinali Comune: nausea, vomito, diarrea, dolori addominali Disturbi epato-biliari Raro: aumenti reversibili della bilirubina e degli enzimi epatici Molto raro: epatite, ittero Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: prurito, rash (inclusa fotosensibilità) Non comune: orticaria.
Rapida e diffusa caduta dei capelli La rapida e diffusa perdita dei capelli è stata associata ad un'ampia gamma di patologie e all'assunzione di farmaci, pertanto la relazione di questa evenienza con la terapia con aciclovir è incerta. Raro: angioedema Disturbi renali e urinari: Raro: incrementi dell´azotemia e della creatinina.
Molto raro: insufficienza renale acuta Disturbi generali e alterazioni del sito di somministrazione Comune: affaticamento, febbre
Per la maggior parte degli eventi non sono disponibili dati adeguati di valutazione dell´incidenza.
Inoltre l´incidenza degli eventi avversi può variare a seconda dell´indicazione. La seguente convenzione è stata impiegata per la classificazione degli effetti indesiderati in termini di frequenza: molto comune > 1/10, comune >1/100 e <1/10, non comune >1/1000 e <1/100, raro >1/10.000 e <1/1000, molto raro <1/10.000. Disturbi ematici e del sistema linfatico Molto raro: anemia, leucopenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Raro: anafilassi Disturbi psichiatrici e del sistema nervoso 3 - 3 Comune cefalea, vertigini Molto raro: agitazione, stato confusionale, tremore, atassia, disartria, allucinazioni, sintomi psicotici, convulsioni, sonnolenza, encefalopatia, coma Gli eventi di sopra riportati sono reversibili e generalmente riferiti a pazienti con insufficienza renale nei quali il dosaggio era superiore a quello raccomandato, o con altri fattori predisponenti. Disturbi respiratori, toracici e del mediastino Raro: dispnea Disturbi gastrointestinali Comune: nausea, vomito, diarrea, dolori addominali Disturbi epato-biliari Raro: aumenti reversibili della bilirubina e degli enzimi epatici Molto raro: epatite, ittero Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: prurito, rash (inclusa fotosensibilità) Non comune: orticaria.
Rapida e diffusa caduta dei capelli La rapida e diffusa perdita dei capelli è stata associata ad un'ampia gamma di patologie e all'assunzione di farmaci, pertanto la relazione di questa evenienza con la terapia con aciclovir è incerta. Raro: angioedema Disturbi renali e urinari: Raro: incrementi dell´azotemia e della creatinina.
Molto raro: insufficienza renale acuta Disturbi generali e alterazioni del sito di somministrazione Comune: affaticamento, febbre
Sovradosaggio
Sintomi e segni: l'aciclovir è solo parzialmente assorbito a livello intestinale. Pazienti che hanno occasionalmente ingerito un sovradosaggio fino a 20 g di aciclovir in unica assunzione, non hanno generalmente manifestato effetti inattesi. Sovradosaggi accidentali e ripetuti di aciclovir per via orale, protrattisi per parecchi giorni, sono stati associati ad effetti gastrointestinali (quali nausea e vomito) e ad effetti neurologici (cefalea e stato confusionale). Sovradosaggi di aciclovir per via endovenosa hanno determinato aumenti dei livelli sierici della creatinina, dell´azotemia con conseguente insufficienza renale.
Sono stati descritti effetti neurologici inclusi stato confusionale, allucinazioni, agitazione, convulsioni e coma, associati a sovradosaggio per via endovenosa.
Trattamento: i pazienti devono essere attentamente osservati per evidenziare eventuali segni di tossicità.
L´emodialisi contribuisce in maniera significativa alla eliminazione di aciclovir dal sangue e può, pertanto, essere considerata una opzione adottabile in caso di sovradosaggio sintomatico.
Sono stati descritti effetti neurologici inclusi stato confusionale, allucinazioni, agitazione, convulsioni e coma, associati a sovradosaggio per via endovenosa.
Trattamento: i pazienti devono essere attentamente osservati per evidenziare eventuali segni di tossicità.
L´emodialisi contribuisce in maniera significativa alla eliminazione di aciclovir dal sangue e può, pertanto, essere considerata una opzione adottabile in caso di sovradosaggio sintomatico.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico ad azione diretta – Nucleosidi e nucleotidi esclusi gli inibitori della trascrittasi inversa.
Codice ATC: J05AB01. Modalità d´azione L'aciclovir è un analogo nucleosidico purinico sintetico con attività inibitoria, in vitro ed in vivo, nei confronti dei virus erpetici umani, comprendendo il virus Herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2, il virus Varicella zoster (VZV), il virus Epstein Barr (EBV) e il citomegalovirus (CMV).
In colture cellulari, l'aciclovir ha mostrato la maggiore attività antivirale nei confronti di HSV-1, seguito (in ordine di potenza decrescente) da HSV-2, VZV, EBV e CMV. L'attività inibitoria dell'aciclovir nei confronti di HSV-1 e HSV-2, VZV, EBV e CMV è altamente selettiva. 4 - 4 L'enzima timidina chinasi (TK) delle cellule normali, non infettate, non utilizza efficacemente l'aciclovir come substrato; pertanto la tossicità per le cellule ospiti dei mammiferi è scarsa; al contrario, la timidina chinasi virale codificata da HSV, VZV ed EBV converte l'aciclovir in aciclovir monofosfato, un analogo nucleosidico, che viene ulteriormente convertito in di-fosfato e tri-fosfato ad opera di enzimi cellulari.
L'aciclovir tri-fosfato interferisce con la DNA polimerasi virale ed inibisce la replicazione del DNA virale; la sua incorporazione nel DNA virale provoca l'interruzione del processo di allungamento della catena del DNA. Cicli prolungati o ripetuti di aciclovir in pazienti gravemente immunocompromessi possono associarsi alla selezione di ceppi virali con sensibilità ridotta, che possono non rispondere al trattamento con aciclovir protratto nel tempo. La maggior parte dei ceppi virali isolati, con ridotta sensibilità, mostravano un deficit relativo di timidina chinasi virale; tuttavia, si sono osservati anche ceppi con timidina chinasi o DNA polimerasi virali alterate.
Anche l'esposizione, in vitro, ad aciclovir, di ceppi di HSV isolati, può associarsi alla comparsa di ceppi meno sensibili.
La relazione esistente tra la sensibilità, determinata in vitro, dei ceppi di HSV isolati e la risposta clinica alla terapia con aciclovir, non è chiarita.
Codice ATC: J05AB01. Modalità d´azione L'aciclovir è un analogo nucleosidico purinico sintetico con attività inibitoria, in vitro ed in vivo, nei confronti dei virus erpetici umani, comprendendo il virus Herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2, il virus Varicella zoster (VZV), il virus Epstein Barr (EBV) e il citomegalovirus (CMV).
In colture cellulari, l'aciclovir ha mostrato la maggiore attività antivirale nei confronti di HSV-1, seguito (in ordine di potenza decrescente) da HSV-2, VZV, EBV e CMV. L'attività inibitoria dell'aciclovir nei confronti di HSV-1 e HSV-2, VZV, EBV e CMV è altamente selettiva. 4 - 4 L'enzima timidina chinasi (TK) delle cellule normali, non infettate, non utilizza efficacemente l'aciclovir come substrato; pertanto la tossicità per le cellule ospiti dei mammiferi è scarsa; al contrario, la timidina chinasi virale codificata da HSV, VZV ed EBV converte l'aciclovir in aciclovir monofosfato, un analogo nucleosidico, che viene ulteriormente convertito in di-fosfato e tri-fosfato ad opera di enzimi cellulari.
L'aciclovir tri-fosfato interferisce con la DNA polimerasi virale ed inibisce la replicazione del DNA virale; la sua incorporazione nel DNA virale provoca l'interruzione del processo di allungamento della catena del DNA. Cicli prolungati o ripetuti di aciclovir in pazienti gravemente immunocompromessi possono associarsi alla selezione di ceppi virali con sensibilità ridotta, che possono non rispondere al trattamento con aciclovir protratto nel tempo. La maggior parte dei ceppi virali isolati, con ridotta sensibilità, mostravano un deficit relativo di timidina chinasi virale; tuttavia, si sono osservati anche ceppi con timidina chinasi o DNA polimerasi virali alterate.
Anche l'esposizione, in vitro, ad aciclovir, di ceppi di HSV isolati, può associarsi alla comparsa di ceppi meno sensibili.
La relazione esistente tra la sensibilità, determinata in vitro, dei ceppi di HSV isolati e la risposta clinica alla terapia con aciclovir, non è chiarita.
Proprietà farmacocinetiche
L'aciclovir è assorbito solo parzialmente a livello intestinale. Il picco delle concentrazioni plasmatiche, allo "steady state" (Cssmax), dopo dosi di 200 mg ogni 4 ore è di 3,1 µMol (0,7 µg/ml) e la concentrazione minima (Cssmin) è di 1,8 µMol (0,4 µg/ml). Dopo dosi di 400 mg e 800 mg ogni 4 ore la Cssmax è, rispettivamente, di 5,3 µMol (1,2 µg/ml) e di 8 µMol (1,8 µg/ml) e la Cssmin è, rispettivamente, di 2,7 µMol (0,6 µg/ml) e di 4 µMol (0,9 µg/ml) negli adulti. Negli adulti aciclovir somministrato per via endovenosa, l'emivita terminale del farmaco risulta di circa 2,9 ore.
La maggior parte del farmaco è escreta immodificata per via renale.
La clearance renale dell'aciclovir è considerevolmente maggiore di quella della creatinina, ciò indica che alla eliminazione renale del farmaco contribuisce oltre alla filtrazione glomerulare anche la secrezione tubulare.
L'unico metabolita im- portante è la 9.carbossimetossimetilguanina corrispondente a circa il 10.15% della dose somministrata recuperata nelle urine. Quando aciclovir viene somministrato un´ora dopo la somministrazione di 1 g di probenecid, l´emivita terminale e l´area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo si estendono del 18% e del 40% rispettivamente. Negli adulti, la Cssmax media dopo infusione di un´ora di 2,5 mg/kg, 5 mg/kg e 10 mg/kg è, rispettivamente di 22,7 µMol (5,1 µg/ml), 43,6 µMol (9,8 µg/ml) e 92 µMol (20,7 µg/ml).
I corrispondenti livelli di Cssmin dopo 7 ore sono, rispettivamente, 2,2 µMol (0,5 µg/ml), 3,1 µMol (0,7 µg/ml) e 10,2 µMol (2,3 µg/ml). Nei bambini al di sopra di un anno di età, si sono osservati livelli medi similari di Cssmax e Cssmin quando al posto della dose di 250 mg/m2 si è somministrata una dose di 5 mg/kg e al posto di 500 mg/m2 una dose di 10 mg/kg.
Nei neonati fino a 3 mesi di eta´ il trattamento con un dosaggio di 10 mg/kg somministrato per infusione di un´ora ed a intervalli di 8 ore, la Cssmax è stata di 61,2 µMol (13,8 µg/ml) e la Cssmin è stata di 10,1 µMol (2,3 µg/ml).
L´emivita plasmatica terminale in questi pazienti è di 3,8 ore. Nell'anziano la clearance totale diminuisce con l'aumentare dell'età insieme alla clearance della creatinina, tuttavia si hanno lievi modificazioni nella emivita plasmatica terminale. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, l'emivita media è di 19,5 ore mentre durante emodialisi l'emivita media dell'aciclovir è di 5,7 ore ed i livelli si riducono mediamente di circa il 60% durante la dialisi. I livelli del farmaco nel liquor corrispondono circa al 50% di quelli plasmatici.
Il legame alle proteine plasmatiche è relativamente scarso (dal 9 al 33%) e non sono previste interazioni farmacologiche dovute a spostamenti dal sito di legame. Studi hanno dimostrato che non vi sono modificazioni evidenti nella farmacocinetica di aciclovir o di zidovudina quando entrambi vengono somministrati contemporaneamente in pazienti affetti da HIV.
La maggior parte del farmaco è escreta immodificata per via renale.
La clearance renale dell'aciclovir è considerevolmente maggiore di quella della creatinina, ciò indica che alla eliminazione renale del farmaco contribuisce oltre alla filtrazione glomerulare anche la secrezione tubulare.
L'unico metabolita im- portante è la 9.carbossimetossimetilguanina corrispondente a circa il 10.15% della dose somministrata recuperata nelle urine. Quando aciclovir viene somministrato un´ora dopo la somministrazione di 1 g di probenecid, l´emivita terminale e l´area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo si estendono del 18% e del 40% rispettivamente. Negli adulti, la Cssmax media dopo infusione di un´ora di 2,5 mg/kg, 5 mg/kg e 10 mg/kg è, rispettivamente di 22,7 µMol (5,1 µg/ml), 43,6 µMol (9,8 µg/ml) e 92 µMol (20,7 µg/ml).
I corrispondenti livelli di Cssmin dopo 7 ore sono, rispettivamente, 2,2 µMol (0,5 µg/ml), 3,1 µMol (0,7 µg/ml) e 10,2 µMol (2,3 µg/ml). Nei bambini al di sopra di un anno di età, si sono osservati livelli medi similari di Cssmax e Cssmin quando al posto della dose di 250 mg/m2 si è somministrata una dose di 5 mg/kg e al posto di 500 mg/m2 una dose di 10 mg/kg.
Nei neonati fino a 3 mesi di eta´ il trattamento con un dosaggio di 10 mg/kg somministrato per infusione di un´ora ed a intervalli di 8 ore, la Cssmax è stata di 61,2 µMol (13,8 µg/ml) e la Cssmin è stata di 10,1 µMol (2,3 µg/ml).
L´emivita plasmatica terminale in questi pazienti è di 3,8 ore. Nell'anziano la clearance totale diminuisce con l'aumentare dell'età insieme alla clearance della creatinina, tuttavia si hanno lievi modificazioni nella emivita plasmatica terminale. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, l'emivita media è di 19,5 ore mentre durante emodialisi l'emivita media dell'aciclovir è di 5,7 ore ed i livelli si riducono mediamente di circa il 60% durante la dialisi. I livelli del farmaco nel liquor corrispondono circa al 50% di quelli plasmatici.
Il legame alle proteine plasmatiche è relativamente scarso (dal 9 al 33%) e non sono previste interazioni farmacologiche dovute a spostamenti dal sito di legame. Studi hanno dimostrato che non vi sono modificazioni evidenti nella farmacocinetica di aciclovir o di zidovudina quando entrambi vengono somministrati contemporaneamente in pazienti affetti da HIV.
Dati preclinici di sicurezza
Mutagenesi: i risultati di un ampio numero di test di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che l'aciclovir non comporta rischi genetici per l'uomo. Cancerogenesi: in studi a lungo termine sul ratto e sul topo, l'aciclovir non è risultato cancerogeno. Fertilità: in ratti e cani sono stati riportati effetti tossici ampiamente reversibili sulla spermatogenesi solo a dosaggi notevolmente superiori a quelli terapeutici.
Studi su due generazioni nel topo non hanno evidenziato effetti dell'aciclovir, somministrato per via orale, sulla fertilità.
Non sono disponibili dati relativi alla fertilità nella donna.
ZOVIRAX compresse non ha dimostrato di avere effetto sul numero, la morfologia e la motilità degli spermatozoi nell'uomo. 5 - 5 Non vi sono informazioni sugli effetti di ZOVIRAX formulazioni orali sulla fertilità nella donna.
Nei pazienti con una conta degli spermatozoi normale, aciclovir somministrato per via orale in maniera continuativa non ha mostrato di avere alcun effetto clinicamente significativo sul numero, la motilità e la morfologia degli spermatozoi.
Studi su due generazioni nel topo non hanno evidenziato effetti dell'aciclovir, somministrato per via orale, sulla fertilità.
Non sono disponibili dati relativi alla fertilità nella donna.
ZOVIRAX compresse non ha dimostrato di avere effetto sul numero, la morfologia e la motilità degli spermatozoi nell'uomo. 5 - 5 Non vi sono informazioni sugli effetti di ZOVIRAX formulazioni orali sulla fertilità nella donna.
Nei pazienti con una conta degli spermatozoi normale, aciclovir somministrato per via orale in maniera continuativa non ha mostrato di avere alcun effetto clinicamente significativo sul numero, la motilità e la morfologia degli spermatozoi.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
Eccipienti
ZOVIRAX 200 mg Compresse Lattosio, Cellulosa microcristallina, Sodio amido glicolato, Povidone, Magnesio stearato.
ZOVIRAX 400 mg Compresse Cellulosa microcristallina, Sodio amido glicolato, Povidone, Magnesio stearato.
ZOVIRAX 800 mg Compresse Cellulosa microcristallina, Sodio amido glicolato, Povidone, Magnesio stearato.
ZOVIRAX 400 mg/5 ml Sospensione orale Sorbitolo 70% (non cristallizzabile), Glicerolo, Cellulosa dispersibile, Metile p-idrossibenzoato, Propile p- idrossibenzoato, Aroma di arancio 52.570 T, Acqua depurata.
ZOVIRAX 400 mg Compresse Cellulosa microcristallina, Sodio amido glicolato, Povidone, Magnesio stearato.
ZOVIRAX 800 mg Compresse Cellulosa microcristallina, Sodio amido glicolato, Povidone, Magnesio stearato.
ZOVIRAX 400 mg/5 ml Sospensione orale Sorbitolo 70% (non cristallizzabile), Glicerolo, Cellulosa dispersibile, Metile p-idrossibenzoato, Propile p- idrossibenzoato, Aroma di arancio 52.570 T, Acqua depurata.
Incompatibilità
Non sono note incompatibilità con altri farmaci.
Periodo di validità
Compresse da 200 mg: 5 anni.
Compresse da 400 mg: 5 anni.
Compresse da 800 mg: 5 anni.
Sospensione orale: 3 anni.
Compresse da 400 mg: 5 anni.
Compresse da 800 mg: 5 anni.
Sospensione orale: 3 anni.
Speciali precauzioni per la conservazione
Compresse: conservare in luogo asciutto.
Natura e contenuto della confezione
ZOVIRAX 200 mg - Compresse, blister di PVC-Alluminio da 25 compresse ZOVIRAX 400 mg - Compresse, blister di PVC-Alluminio da 25 compresse ZOVIRAX 800 mg - Compresse, blister di PVC-Alluminio da 35 compresse ZOVIRAX 400 mg/5 ml - Sospensione orale, flacone di vetro da 100 ml con cucchiaio dosatore.
Istruzioni per l'uso e la manipolazione
Apertura e chiusura del flacone: per aprire, premere e contemporaneamente girare.
Per chiudere, avvitare a fondo.
Per chiudere, avvitare a fondo.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO.
GlaxoSmithKline S.p.A.
- Via A.
Fleming, 2 - Verona
- Via A.
Fleming, 2 - Verona
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO.
ZOVIRAX 200 mg Compresse: A.I.C.
025298050 ZOVIRAX 400 mg Compresse: A.I.C.
025298074 ZOVIRAX 800 mg Compresse: A.I.C.
025298124 ZOVIRAX 400 mg/5 ml Sospensione orale: A.I.C.
025298086
025298050 ZOVIRAX 400 mg Compresse: A.I.C.
025298074 ZOVIRAX 800 mg Compresse: A.I.C.
025298124 ZOVIRAX 400 mg/5 ml Sospensione orale: A.I.C.
025298086
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE.
200 mg compresse: Luglio 1987 / Maggio 2005 400 mg compresse: Marzo 1990 / Maggio 2005 800 mg compresse: Febbraio 1998 / Maggio 2005 Sospensione orale: Marzo 1991 / Maggio 2005
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