martedì 18 settembre 2012

ABILIFY

ABILIFY
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
---------------------------- 
ABILIFY 5 mg compresse 
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
--------------------------------------- 
Ciascuna compressa contiene 5 mg di aripiprazolo. 
Per gli eccipienti, 
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------ 
Compressa 
Le compresse sono rettangolari e blu con impresso A-007 e 5 su un 
lato. 
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
--------------------- 
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
ABILIFY e` indicato per il trattamento della schizofrenia. 
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Uso orale. 
La dose di partenza e di mantenimento raccomandata per ABILIFY e` 
di 15 mg/die, somministrata una volta al giorno, indipendentemente 
dai pasti. 
ABILIFY e` efficace ad un dosaggio compreso tra 15 e 30 mg/die. 
L`aumento dell`efficacia a dosi maggiori della dose giornaliera 
raccomandata di 15 mg non e` stato dimostrato, sebbene alcuni 
pazienti possono trarre beneficio da una dose maggiore. La dose 
massima giornaliera non deve superare i 30 mg. 
BAMBINI ED ADOLESCENTI:
ABILIFY non e` stato studiato in soggetti 
sotto i 18 anni di eta`. 
PAZIENTI CON DISFUNZIONE EPATICA:
non viene richiesto alcun 
aggiustamento del dosaggio nei pazienti con disfunzione epatica da 
lieve a moderata. In pazienti con disfunzione epatica grave, i 
dati disponibili non sono sufficienti per stabilire delle 
raccomandazioni. In tali pazienti, il dosaggio dovra` essere 
gestito con cautela. Comunque, la dose massima giornaliera di 30 
mg deve essere usata con cautela in pazienti con disfunzione 
epatica grave (vedere paragrafo 5.2). 
PAZIENTI CON DISFUNZIONE RENALE:
non viene richiesto alcun 
aggiustamento del dosaggio nei pazienti con disfunzione renale. 
ANZIANI:
l`efficacia di ABILIFY nel trattamento della schizofrenia 
in pazienti di 65 anni ed oltre non e` stata stabilita. Data la 
maggiore sensibilita` di questa popolazione, quando le condizioni 
cliniche lo permettono, si deve considerare un dosaggio di 
partenza piu` basso. 
SESSO:
non viene richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per 
pazienti di sesso femminile, in confronto a quelli di sesso 
maschile (vedere paragrafo 5.2). 
STATO DI FUMATORE:
in accordo alla via metabolica di ABILIFY non 
viene richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per i fumatori 
(vedere paragrafo 4.5). 
Quando aripiprazolo viene somministrato contemporaneamente a 
potenti inibitori del CYP3A4 o CYP2D6, il dosaggio di aripiprazolo 
deve essere ridotto. Quando l`inibitore del CYP3A4 o CYP2D6 viene 
eliminato dalla terapia di combinazione, allora il dosaggio di 
aripiprazolo deve essere aumentato. 
Quando aripiprazolo viene somministrato contemporaneamente ad un 
potente induttore del CYP3A4, il dosaggio di aripiprazolo deve 
essere aumentato. Quando lo stimolatore del CYP3A4 viene eliminato 
dalla terapia di combinazione, allora il dosaggio di aripiprazolo 
deve essere ridotto a quello raccomandato. 
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
ABILIFY e` controindicato nei pazienti con ipersensibilita` 
all`aripiprazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento delle 
condizioni cliniche del paziente puo` richiedere da molti giorni 
ad alcune settimane. I pazienti devono essere strettamente 
controllati per l`intero periodo. 
DISCINESIA TARDIVA:
in studi pre-marketing della durata di un anno 
o meno, durante la terapia con aripiprazolo, ci sono state 
segnalazioni non comuni di discinesia correlata al trattamento. In 
caso di comparsa di segni e sintomi di discinesia tardiva in 
pazienti in trattamento con ABILIFY, si deve considerare la 
riduzione del dosaggio o l`interruzione della terapia. Questi 
sintomi possono peggiorare nel tempo o possono anche manifestarsi 
dopo la sospensione del trattamento. 
SINDROME NEUROLETTICA MALIGNA (SNM): la SNM e` un complesso di 
sintomi potenzialmente fatale associato ai medicinali 
antipsicotici. Negli studi pre-marketing, sono stati riportati 
rari casi di SNM durante il trattamento con aripiprazolo. 
Manifestazioni cliniche della SNM sono iperpiressia, rigidita` 
muscolare, alterazione dello stato mentale ed evidenze di 
instabilita` autonomica (polso o pressione arteriosa irregolari, 
tachicardia, diaforesi o disritmia cardiaca). Ulteriori segni 
possono includere elevata creatin fosfochinasi, mioglobinuria 
(rabdomiolis) e insufficienza renale acuta. Se un paziente 
sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM, o presenta febbre alta 
di origine sconosciuta senza ulteriori manifestazioni cliniche di 
SNM, tutti i farmaci antipsicotici, compreso ABILIFY, devono 
essere interrotti. 
CONVULSIONI:
negli studi pre-marketing, sono stati riportati casi 
non comuni di convulsioni durante il trattamento con aripiprazolo. 
Quindi, l`aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti 
con storia di disturbi convulsivi o che mostrano condizioni 
associate a convulsioni. 
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME 
D`INTERAZIONE:
A causa del suo antagonismo sui recettori alfa1-adrenergici, 
l`aripiprazolo puo` potenzialmente aumentare l`effetto di alcuni 
antipertensivi. 
Dato l`effetto primario dell`aripiprazolo sul sistema nervoso 
centrale, si deve esercitare cautela quando e` assunto in 
combinazione con alcol o con altri farmaci ad azione centrale con 
effetti indesiderati sovrapponibili come la sedazione (vedi 
paragrafo 4.8). 
POSSIBILITA` PER ALTRI MEDICINALI DI INFLUENZARE ABILIFY 
L`H2 antagonista famotidina, un bloccante dell`acidita` gastrica, 
riduce il tasso di assorbimento dell`aripiprazolo ma si ritiene 
che tale effetto non sia clinicamente rilevante. 
L`aripiprazolo e` metabolizzato attraverso diverse vie che 
coinvolgono gli enzimi CYP2D6 e CYP3A4 ma non gli enzimi CYP1A. Di 
conseguenza, non viene richiesto alcun aggiustamento del dosaggio 
per i fumatori. 
In uno studio clinico in soggetti sani, un forte inibitore del 
CYP2D6 (chinidina) ha aumentato l`AUC dell`aripiprazolo del 107% 
mentre la Cmax e` rimasta invariata. L`AUC e la Cmax del diidro- 
aripiprazolo, il metabolita attivo, sono diminuiti rispettivamente 
del 32% e del 47%. Nell`eventualita` di somministrazione 
concomitante di ABILIFY e chinidina, il dosaggio di ABILIFY deve 
essere diminuito di circa la meta` rispetto al dosaggio 
prescritto. Ci si aspetta che altri potenti inibitori del CYP2D6, 
come fluoxetina e paroxetina, abbiano effetti simili e per questo 
si dovranno applicare analoghe riduzioni del dosaggio. 
In uno studio clinico con soggetti sani, un forte inibitore del 
CYP3A4 (ketoconazolo) ha aumentato l`AUC e la Cmax 
rispettivamente del 63% e del 37%. L`AUC e la Cmax del diidro- 
aripiprazolo sono aumentate rispettivamente del 77% e del 43%. Nei 
metabolizzatori lenti del CYP2D6, l`uso concomitante di potenti 
inibitori del CYP3A4 puo` causare maggiori concentrazioni 
plasmatiche di aripiprazolo rispetto a quelle dei metabolizzatori 
veloci del CYP2D6. Quando si prende in considerazione la 
somministrazione concomitante di ketoconazolo o di altri potenti 
inibitori di CYP3A4 con ABILIFY, i potenziali benefici per il 
paziente devono superare i rischi potenziali. Nell`eventualita` di 
somministrazione concomitante di ketoconazolo e ABILIFY, il 
dosaggio di ABILIFY deve essere diminuito di circa la meta` 
rispetto al dosaggio prescritto. Ci si aspetta che altri potenti 
inibitori del CYP3A4, come itraconazolo e gli HIV inibitori della 
proteasi, abbiano effetti simili e per questo si devono applicare 
analoghe riduzioni del dosaggio. 
A seguito della interruzione della somministrazione dell`inibitore 
del CYP2D6 e 3A4, il dosaggio di ABILIFY deve essere aumentato 
fino a raggiungere il livello precedente l`inizio della terapia di 
combinazione. 
A seguito di somministrazione concomitante di carbamazepina, un 
potente induttore del CYP3A4, le medie geometriche della Cmax e 
dell`AUC dell`aripiprazolo sono risultate rispettivamente piu` 
basse del 68% e del 73%, rispetto a quando l`aripiprazolo (30 mg) 
e` stato somministrato da solo. Analogamente, per quanto riguarda 
diidro-aripiprazolo, le medie geometriche della Cmax e dell`AUC 
dopo somministrazione concomitante di carbamazepina sono risultate 
rispettivamente piu` basse del 69% e del 71%, rispetto a quelle 
rilevate a seguito di trattamento con aripiprazolo da solo. 
Il dosaggio di ABILIFY deve essere raddoppiato in caso di 
somministrazione concomitante di ABILIFY e carbamazepina. Ci si 
puo` aspettare che altri potenti induttori del CYP3A4 (come 
rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, 
efavirenz, nevirapina ed ipericum perforatum) abbiano gli stessi 
effetti, quindi, devono essere effettuati analoghi aumenti del 
dosaggio. A seguito dell`interruzione dell`uso dei potenti 
induttori del CYP3A4, il dosaggio di ABILIFY deve essere ridotto 
al dosaggio raccomandato. 
Quando litio e valproato sono stati somministrati 
contemporaneamente ad aripiprazolo non si sono avute variazioni 
clinicamente significative delle concentrazioni di aripiprazolo. 
POSSIBILITA` PER ABILIFY DI INFLUENZARE ALTRI MEDICINALI:
In studi clinici, dosaggi di 10-30 mg/die di aripiprazolo non 
hanno mostrato di avere effetti significativi sul metabolismo dei 
substrati del CYP2D6 (rapporto destrometorfano/3-metossimorfina), 
2C9 (warfarin), 2C19 (omeprazolo) e 3A4 (destrometorfano). 
Inoltre, aripiprazolo e diidro-aripiprazolo non hanno mostrato di 
potere potenzialmente alterare l`attivita` metabolica IN VITRO 
mediata dal CYP1A2. Percio`, si ritiene improbabile che 
l`aripiprazolo possa causare interazioni farmacologiche di 
rilevanza clinica mediate da questi enzimi. 
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
GRAVIDANZA 
Non ci sono studi specifici e adeguatamente controllati con 
aripiprazolo in donne gravide. Studi condotti sugli animali non 
possono escludere potenziale tossicita` sullo sviluppo (vedere 
paragrafo 5.3). Le pazienti devono essere informate di riportare 
al proprio medico se sono in gravidanza o intendano esserlo 
durante il trattamento con aripiprazolo. Date le insufficienti 
informazioni sulla sicurezza nell`uomo ed i quesiti emersi dagli 
studi sulla riproduzione animale, questo medicinale non deve 
essere usatop in gravidanza a meno che il beneficio atteso non 
giustifichi chiaramente il potenziale rischio per il feto. 
ALLATTAMENTO 
L`aripiprazolo e` risultato essere escreto nel latte di ratti 
trattati durante l`allattamento. Non si sa se l`aripiprazolo sia 
escreto nel latte materno. Le pazienti devono essere informate di 
non allattare al seno qualora stessero assumendo aripiprazolo. 
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI 
MACCHINARI:
Come con altri antipsicotici, i pazienti devono essere avvertiti 
circa l`uso di macchinari pericolosi, compresi i veicoli a motore 
fino a che non siano ragionevolmente certi che l`aripiprazolo non 
li influenzi negativamente. 
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
I seguenti effetti indesiderati si sono manifestati piu` spesso 
(maggiore/uguale 1/100) rispetto al placebo, o sono stati 
identificati come reazioni avverse da farmaco con possibile 
rilevanza medica(*): 
ALTERAZIONI DEL SISTEMA NERVOSO 
Comuni (maggiore 1/100, minore 1/10): sensazione di testa leggera, 
insonnia, acatisia, sonnolenza, tremore 
DISTURBI OCULARI 
Comuni (maggiore 1/100, minore 1/10): visione sfocata 
ALTERAZIONI CARDIACHE 
Non comuni (maggiore 1/1.000, minore 1/100): tachicardia* 
ALTERAZIONI DEL SISTEMA VASCOLARE 
Non comuni (maggiore 1/1.000, minore 1/100): ipotensione 
ortostatica* 
ALTERAZIONI DELL`APPARATO GASTROINTESTINALE 
Comuni (maggiore 1/100, minore 1/10): nausea, vomito, dispepsia, 
costipazione 
DISORDINI GENERALI E ALTERAZIONI DEL SITO DI SOMMINISTRAZIONE 
Comuni (maggiore 1/100, minore 1/10): cefalea, astenia 
ALTRI RISULTATI 
Effetti indesiderati noti essere associati alla terapia 
antipsicotica e riportati anche durante il trattamento con 
aripiprazolo hanno compreso sindrome neurolettica maligna, 
discinesia tardiva e convulsioni (vedere paragrafo 4.4). 
Sintomi extrapiramidali: in uno studio a lungo termine controllato 
di 52 settimane, i pazienti trattati con aripiprazolo hanno avuto 
un`incidenza globalmente inferiore (27,1%) di sintomi 
extrapiramidali incluso parkinsonismo, acatisia, e distonia 
rispetto a quelli trattati con aloperidolo (59,2%). In uno studio 
a lungo termine controllato verso placebo di 26 settimane, 
l`incidenza di sintomi extrapiramidali e` stata del 20,3% per i 
pazienti trattati con aripiprazolo e del 13,1% per i pazienti 
trattati con placebo. In un altro studio a lungo termine 
controllato di 26 settimane, l`incidenza di sintomi 
extrapiramidali e` stata del 16,8% per i pazienti trattati con 
aripiprazolo e del 15,7% per i pazienti trattati con olanzapina. 
Il confronto tra aripiprazolo e placebo circa la proporzione di 
pazienti che hanno mostrato alterazioni dei parametri routinari di 
laboratorio di potenziale significato clinico non ha mostrato 
differenze importanti dal punto di vista medico. Innalzamenti del 
CPK (creatin fosfochinasi), generalmente transitori ed 
asintomatici, sono stati osservati nel 3,9% dei pazienti trattati 
con aripiprazolo in confronto al 3,6% dei pazienti ai quali era 
stato somministrato placebo. 
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
L`esperienza in un limitato numero di adulti esposti a dosi di 
aripiprazolo fino a 140 mg per 1 giorno non ha rivelato eventi 
avversi inattesi. Uno studio clinico con dosi di aripiprazolo fino 
a 90 mg/die per 15 giorni non ha rivelato alcun evento avverso 
inatteso. 
Il trattamento del sovradosaggio deve concentrarsi sulla terapia 
di supporto, mantenendo adeguatamente pervie le vie respiratorie, 
un`adeguata ossigenazione e ventilazione, e sul controllo dei 
sintomi. Si deve prendere in considerazione la possibilita` di un 
coinvolgimento di piu` farmaci. Quindi, si deve iniziare 
immediatamente un monitoraggio cardiovascolare che includa un 
monitoraggio elettrocardiografico continuo per rilevare possibili 
aritmie. A seguito di un sovradosaggio da aripiprazolo confermato 
o sospettato, e` necessario un continuo controllo medico fino a 
guarigione del paziente. 
Carbone attivo (50 g), somministrato un`ora dopo l`aripiprazolo, 
ne ha diminuito la Cmax di circa il 41% e l`AUC di circa il 51%, 
suggerendo che il carbone puo` essere efficace per il trattamento 
del sovradosaggio. 
Sebbene non siano disponibili informazioni sull`effetto 
dell`emodialisi nel trattamento del sovradosaggio da aripiprazolo, 
e` improbabile che questa sia utile nel trattamento del 
sovradosaggio a causa dell`elevato legame dell`aripiprazolo alle 
proteine plasmatiche. 
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
------------------------- 
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: antipsicotici, codice
ATC:
N05 AX12 
E` stato proposto che l`efficacia dell`aripiprazolo nella 
schizofrenia e` mediata da una combinazione di una attivita` di 
parziale agonista sui recettori dopaminergici D2 e su quelli 
serotoninergici 5HT1a e un`azione antagonista sui recettori 
serotoninergici 5HT2. In modelli animali di iperattivita` 
dopaminergica l`aripiprazolo ha mostrato proprieta` antagoniste e 
quelle agoniste in modelli animali di ipoattivita` dopaminergica. 
IN VITRO, l`aripiprazolo mostra un`elevata affinita` di legame per 
i recettori dopaminergici D2 e D3, per quelli serotoninergici 
5HT1a e 5HT2a e una moderata affinita` per quelli dopaminergici 
D4, per quelli serotoninergici 5HT2c e 5HT7, quelli alfa1- 
adrenergici e quelli istaminici H1. L`aripiprazolo ha mostrato 
inoltre una moderata affinita` di legame per il sito della 
ricaptazione della serotonina e un`affinita` non apprezzabile per 
i recettori muscarinici. L`interazione con sottotipi dei recettori 
diversi da quelli dopaminergici e serotoninergici puo` spiegare 
alcuni degli altri effetti clinici dell`aripiprazolo. Dosaggi di 
aripiprazolo compresi tra 0,5 e 30 mg somministrati una volta al 
giorno a soggetti sani per 2 settimane hanno prodotto una 
riduzione dose-dipendente del legame del 11C-raclopide, un ligando 
specifico per i recettori D2, al caudato e al putamen, rilevato 
mediante tomografia a emissione di positroni. 
ULTERIORI INFORMAZIONI SUGLI STUDI CLINICI 
Schizofrenia: in tre studi clinici a breve termine (da 4 a 6 
settimane) controllati con placebo che hanno coinvolto 1.228 
pazienti schizofrenici che presentavano sintomi positivi o 
negativi, l`aripiprazolo e` stato associato a miglioramenti piu` 
ampi, statisticamente significativi nei sintomi psicotici rispetto 
al placebo. 
ABILIFY e` efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante 
la continuazione della terapia in pazienti che hanno mostrato una 
risposta al trattamento iniziale. In uno studio controllato con 
aloperidolo, la proporzione dei pazienti responder che mantengono 
una risposta al trattamento a 52 settimane e` stata simile in 
ambedue i gruppi (aripiprazolo 77% e aloperidolo 73%). L`indice 
totale di completamento dello studio e` stato significativamente 
piu` alto per i pazienti in trattamento con aripiprazolo (43%) che 
per quelli in trattamento con aloperidolo (30%). Gli attuali 
punteggi nelle scale di valutazione usate come obiettivi 
secondari, inclusi PANSS e la scala di valutazione della 
depressione Montgomery-Asberg, hanno mostrato un miglioramento 
significativo rispetto all`aloperidolo. 
In uno studio di 26 settimane controllato con placebo in pazienti 
con schizofrenia cronica stabilizzata, il gruppo aripiprazolo ha 
avuto una riduzione significativamente maggiore nella percentuale 
di ricadute, 34% nel gruppo aripiprazolo e 57% nel gruppo placebo. 
Aumento di peso: negli studi clinici l`aripiprazolo non ha 
mostrato di indurre un aumento di peso clinicamente rilevante. In 
uno studio sulla schizofrenai in doppio cieco di 26 settimane, 
multinazionale, controllato con olanzapina, che ha coinvolto 314 
pazienti e nel quale l`end-point primario era l`aumento di peso, 
un numero significativamente inferiore di pazienti ha avuto un 
aumento di peso di almeno il 7% rispetto al basale (cioe` un 
aumento di almeno 5,6 chili per un peso medio al basale di circa 
80,5 kg) nei pazienti in trattamento con aripiprazolo (N=18, o 13% 
dei pazienti valutabili) in confronto ai pazienti trattati con 
olanzapina (N=45, o 33% dei pazienti valutabili). 
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:

ASSORBIMENTO:
L`aripiprazolo e` ben assorbito, con concentrazioni plasmatiche di 
picco raggiunte entro 3-5 ore dopo la somministrazione. 
L`aripiprazolo va incontro ad un minimo metabolismo pre-sistemico. 
La biodisponibilita` orale assoluta della formulazione in 
compresse e` 87%. Un pasto ad alto contenuto di grassi non ha 
alcun effetto sulla farmacocinetica dell`aripiprazolo. 
DISTRIBUZIONE 
L`aripiprazolo e` ampiamente distribuito in tutto il corpo con un 
volume di distribuzione apparente di 4,9 l/kg, che indica una 
estesa distribuzione extra-vascolare. Alle concentrazioni 
terapeutiche aripiprazolo e diidro-aripiprazolo sono legati alle 
proteine plasmatiche in misura superiore al 99%, principalmente 
all`albumina. 
METABOLISMO 
L`aripiprazolo e` ampiamente metabolizzato dal fegato, 
principalmente attraverso tre percorsi di biotrasformazione: 
deidrogenazione, idrossilazione e n-dealchilazione. Sulla base 
degli studi IN VITRO, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili 
per la deidrogenazione e per l`idrossilazione dell`aripiprazolo, e 
la n-dealchilazione e` catalizzata dal CYP3A4. L`aripiprazolo e` 
la molecola predominante nella circolazione sistemica. Allo steady 
state, diidro-aripiprazolo, il metabolita attivo, rappresenta 
circa il 40% dell`AUC dell`aripiprazolo nel plasma. 
ELIMINAZIONE 
Le emivite medie di eliminazione per l`aripiprazolo sono 
approssimativamente di 75 ore nei forti metabolizzatori del CYP2D6 
e approssimativamente di 146 ore nei metabolizzatori deboli del 
CYP2D6. 
La clearance totale corporea dell`aripiprazolo e` di 0,7 
ml/min/kg, primariamente per via epatica. 
Dopo una singola dose orale di 14C-aripiprazolo marcato, 
approssimativamente il 60% nelle feci. Meno dell`1% 
dell`aripiprazolo immodifcato e` risultato escreto nelle urine e 
approssimativamente il 18% e` stato ritrovato immodificato nelle 
feci. 
FARMACOCINETICA IN GRUPPI SPECIALI DI PAZIENTI 
ANZIANI 
Non ci sono diferenze nella farmacocinetica dell`aripiprazolo tra 
soggetti sani anziani e giovani adulti ne` c`e` stato alcun 
effetto rilevabile dell`eta` nell`anlisi della farmacocinetica su 
una popolazione di pazienti schizofrenici. 
SESSO 
Non ci sono differenze nella farmacocinetica dell`aripiprazolo tra 
uomini e donne sani ne` e` stato rilevato alcun effetto del sesso 
nell`analisi della farmacocinetica in una popolazione di pazienti 
schizofrenici. 
FUMO E RAZZA 
Una valutazione farmacocinetica di popolazione non ha rivelato 
evidenza di differenze clinicamente significative correlate alla 
razza o effetti del fumo sulla farmacocinetica dell`aripiprazolo. 
MALATTIA RENALE 
Le caratteristiche farmacocinetiche dell`aripiprazolo e del 
diidro-aripiprazolo sono risultate simili nei pazienti con grave 
malattia renale rispetto a soggetti giovani sani. 
MALATTIA EPATICA 
In uno studio a dose singola in soggetti con vari gradi di cirrosi 
epatica (Classi Child-Pugh A, B e C) non e` stato mostrato un 
effetto significativo della disfunzione epatica sulla 
farmacocinetica dell`aripiprazolo e del diidro-aripiprazolo, ma lo 
studio includeva solo 3 pazienti con cirrosi epatica di classe C, 
che non e` sufficiente a trarre delle conclusioni sulla sua 
capacita` metabolica. 
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
I dati di sicurezza preclinica non hanno rivelato pericoli 
specifici per l`uomo sulla base degli studi farmacologici 
convenzionali di sicurezza, di tossicita` a dosi ripetute, di 
genotossicita`, di cancerogenesi, e di tossicita` riproduttiva. 
Effetti significativi dal punto di vista della tossicita` sono 
stati osservati solo a dosi o ad esposizioni ampiamente superiori 
a quelle massime umane indicando che questi effetti hanno una 
rilevanza clinica limitata o nulla. Queste hanno incluso: 
tossicita` adrenocorticale dose-dipendente (accumulo di pigmento 
lipofuscinico e/o perdita di parenchima cellulare) nei ratti dopo 
104 settimane a dosi comprese tra 20 e 60 mg/kg/die (da 3 a 14 
volte la media dell`AUC allo steady state alla dose massima 
raccomandata nell`uomo) e aumento di carcinomi della corteccia 
surrenale e carcinomi in combinazione con adenomi adrenocorticali 
in femmine di ratto a 60 mg/kg/die (14 volte la media dell`AUC 
allo steady state alla dose massima raccomandata nell`uomo). 
Un reperto aggiuntivo e` stata la litiasi biliare come risultato 
della precipitazione dei solfoconiugati degli idrossimetaboliti 
dell`aripiprazolo nella bile di scimmia dopo dosi orali ripetute 
comprese tra 25 e 125 mg/kg/die (da 1 a 3 volte la media allo 
steady state dell`AUC alla dose clinica massima raccomandata o da 
16 a 81 volte la dose massima raccomandata nell`uomo in mg/m2). 
Tuttavia, le concentrazioni di solfoconiugati 
dell`idrossiaripiprazolo nella bile umana alle massime dose 
proposte, 30 mg al giorno, non sono state superiori al 6% delle 
concentrazioni biliari rilevate nelle scimmie nello studio di 39 
settimane e sono ben al di sotto (6%) dei loro limiti di 
solubilita` IN VITRO. 
Sulla base dei risultati di una serie completa di test standard di 
genotossicita`, l`aripiprazolo e` considerato non genotossico. 
L`aripiprazolo non ha influenzato la fertilita` negli studi di 
tossicita` riproduttiva. Sono stati osservati segni di tossicita` 
sullo sviluppo, compresi una ritardata ossificazione fetale dose 
dipendente e possibili effetti teratogeni, nei ratti a dosi 
risultanti in esposizioni subterapeutiche (sulla base dell`AUC) e 
nei conigli a dosi risultanti in una esposizione da 3 a 11 volte 
l`AUC media allo steady state alla dose massima clinica 
raccomandata. Tossicita` materna si e` verificata a dosaggi simili 
a quelli scatenati la tossicita` dello sviluppo dello sviluppo del 
feto. 
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
-------------------------- 
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Lattosio monoidrato 
Amido di mais 
Cellulosa microcristallina 
Idrossipropil cellulosa 
Magnesio stearato 
Indigotina E132 lacca d`alluminio 
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non pertinente. 
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni 
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo 
dall`umidita`. 
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
ABILIFY compresse e` disponibile in astucci contenenti blister di 
alluminio fustellati in dosi singole da 14 x 1,28 x 1,49 x 1,56 x 
1,98 x 1 compresse. 
E` possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Nessuna istruzione particolare. 
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
-------------------------------------------------------- 
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. 
Commonwealth House, 2 Chalkhill Road 
Hammersmith - London W6 8DW - Regno Unito 
8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) 
--------------------------------------------------------------- 
ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------- 
EU/0/00/000/000 
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
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(Mese anno) 
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
--------------------------- 
(mese anno) 
(GIOFIL GIUGNO 2004) 

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