Zirtec Gocce Orali, Soluzione

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ZIRTEC gocce orali, soluzione

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 ml di soluzione contiene

Principio attivo: cetirizina dicloridrato 10 mg.

Per gli eccipienti, vedere 6.1.

FORMA FARMACEUTICA

Gocce orali, soluzione.

INFORMAZIONI CLINICHE

Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico delle riniti e delle congiuntiviti stagionali, della rinite cronica allergica e dell’orticaria di origine allergica negli adulti e nei bambini a partire da 1 anno di età.

Posologia e modo di somministrazione

Adulti e ragazzi a partire da 12 anni: nella maggior parte dei casi la posologia consigliata è di 10 mg (20 gocce) in un’unica somministrazione.

Bambini di età compresa tra 6 e 12 anni: per un peso uguale o inferiore a 30 kg, 5 mg/die (10 gocce) in un’unica somministrazione. Per un peso superiore a 30 kg, 10 mg/die (20 gocce) in una o due somministrazioni.

Bambini di età compresa tra 2 e 6 anni: 2,5 mg (5 gocce) due volte al giorno o 5 mg (10 gocce) in un’unica somministrazione.

Bambini di età compresa tra 1 e 2 anni: 2,5 mg (5 gocce) due volte al giorno.

Pazienti anziani: sulla base dei dati disponibili, nei soggetti anziani con funzionalità renale normale non risulta necessaria alcuna riduzione della dose.

Pazienti con insufficienza renale di grado da moderato a grave: nei pazienti adulti la posologia deve essere adattata in base alla funzionalità renale:

moderato         CL_cr = 30-49 ml/min              5 mg una volta al giorno

grave               CL_cr < 30 ml/min                    5 mg una volta ogni due giorni

Nei pazienti pediatrici affetti da insufficienza renale, la dose dovrà essere adattata individualmente, tenendo in considerazione la clearance renale e il peso corporeo del paziente.

Pazienti con insufficienza epatica: i pazienti affetti solo da insufficienza epatica lieve non necessitano di alcun adattamento della posologia. La dose deve essere dimezzata nei pazienti con insufficienza di grado moderato e grave.

Pazienti con insufficienza epatica e renale: si raccomanda un adattamento della posologia come descritto nel paragrafo “Pazienti con insufficienza renale”.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, all’idrossizina o ai derivati della piperazina, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min).

Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

I paraidrossibenzoati contenuti nel medicinale possono causare reazioni allergiche (potenzialmente di tipo ritardato).

Alle dosi terapeutiche, non sono state evidenziate interazioni clinicamente significative con alcool (per livelli ematici di alcool di 0,5 g/l). Tuttavia, si raccomanda cautela in caso di assunzione concomitante di alcool.

Interazioni

Nessuna interazione farmacocinetica è stata osservata nel corso degli studi condotti con cetirizina e pseudoefedrina, cimetidina, ketoconazolo, eritromicina ed azitromicina. In uno studio a dosi ripetute con teofillina (400 mg una volta al giorno) è stata osservata una lieve diminuzione (16%) nella clearance della cetirizina, mentre la distribuzione della teofillina non è risultata modificata dalla contemporanea somministrazione di cetirizina.

Nessuna evidenza di interazioni avverse di tipo farmacodinamico è stata rilevata in studi con cetirizina e cimetidina, glipizide, diazepam e pseudoefedrina.

Gli studi effettuati non evidenziano interazioni avverse, rilevanti dal punto di vista clinico, con azitromicina, eritromicina, ketoconazolo, teofillina e pseudoefedrina.

In particolare, la somministrazione concomitante di cetirizina con macrolidi o ketoconazolo non ha mai dato luogo a variazioni clinicamente rilevanti dell’ECG.

In uno studio a dosi ripetute con ritonavir (600 mg 2 volte al giorno) e cetirizina (10 mg al giorno), l’entità dell’esposizione alla cetirizina è risultata aumentata di circa 40% mentre la cinetica del ritonavir non è stata alterata dalla concomitante somministrazione della cetirizina.

L’assunzione di cibo non riduce l’entità dell’assorbimento di cetirizina, benché ne sia diminuita la velocità di assorbimento.

Gravidanza e allattamento

Nessun effetto dannoso è stato osservato nel corso degli studi sugli animali. Le conoscenze sull’uso di cetirizina durante la gravidanza sono limitate. Come per altri farmaci, la sua somministrazione nella donna in stato di gravidanza deve essere evitata.

Qualora il farmaco venga inavvertitamente assunto durante la gravidanza non sono attesi effetti dannosi, ma il trattamento deve essere sospeso immediatamente.

L’assunzione di cetirizina è controindicata durante l’allattamento, in quanto viene escreta nel latte materno.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine

Gli antistaminici di nuova generazione, quali la cetirizina, sono associati ad una frequenza inferiore di sonnolenza rispetto agli antistaminici tradizionali. Misurazioni obiettive della capacità di guidare, del tempo di addormentamento e del rendimento alla catena di montaggio non hanno dimostrato alcun effetto clinicamente rilevante alla dose consigliata di 10 mg.

I pazienti che intendono porsi alla guida di veicoli, intraprendere attività potenzialmente pericolose od utilizzare macchinari non devono superare la dose giornaliera consigliata e tenere conto della propria sensibilità al farmaco.

In pazienti sensibili, l’assunzione contemporanea di cetirizina con alcool o altri farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale, può causare un’ulteriore diminuzione dello stato d’allerta e alterazione della prestazione.

Effetti indesiderati

A differenza degli antistaminici di prima generazione, l’entità del passaggio di cetirizina nel sistema nervoso centrale è ridotta e causa sedazione di grado marcatamente minore.

In taluni casi è stata riferita stimolazione paradossa del sistema nervoso centrale.

Sono stati segnalati rari casi di epatite e di alterazione della funzione epatica con innalzamento degli enzimi epatici accompagnato da aumento della bilirubinemia, nella maggior parte dei casi risolti a seguito di interruzione del trattamento.

Sperimentazioni cliniche:

Nell’ambito di sperimentazioni cliniche controllate in doppio cieco o di studi di farmacologia clinica, nei quali sono stati confrontati gli effetti di cetirizina con placebo o altri antistaminici alle dosi consigliate (10 mg al giorno per la cetirizina) e per cui sono disponibili dati quantitativi di sicurezza, sono stati trattati con cetirizina più di 3200 soggetti.

In base a questi dati, nell’ambito di sperimentazioni controllate contro placebo sono stati segnalati i seguenti eventi avversi con una incidenza ³ 1,0% nel corso di trattamento con cetirizina 10 mg: affaticamento, capogiri, cefalea, dolori addominali, secchezza delle fauci, nausea, sonnolenza, faringite.

Sebbene l’incidenza della sonnolenza fosse statisticamente più comune che con il placebo, tale evento risultava di entità da lieve a moderata nella maggioranza dei casi. Ulteriori studi in cui sono state effettuate prove obiettive hanno dimostrato che le usuali attività quotidiane non vengono compromesse alla dose giornaliera consigliata, nei volontari sani giovani.

Reazioni avverse con una incidenza ³ 1,0% nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 12 anni, in studi clinici controllati verso placebo o studi di farmacologia clinica, sono le seguenti: diarrea, sonnolenza, rinite, affaticamento.

Esperienza post-marketing:

In aggiunta agli eventi avversi riscontrati nel corso degli studi clinici, elencati nel paragrafo precedente, dopo l’introduzione in commercio del prodotto sono stati riferiti casi isolati delle reazioni avverse di seguito riportate: trombocitopenia, tachicardia, disturbo dell’accomodamento, visione offuscata, diarrea, astenia, malessere, edema, shock anafilattico, ipersensibilità, funzionalità epatica anormale (innalzamento delle transaminasi, della fosfatasi alcalina, delle gamma-GT e della bilirubina), aumento ponderale, convulsioni, disgeusia, disordini del movimento, parestesia, sincope, aggressività, agitazione, confusione, depressione, allucinazione, insonnia, disuria, enuresi, edema angioneurotico, prurito, rash, orticaria.

I dati disponibili non sono sufficienti per stimarne l’incidenza nella popolazione da trattare.

Sovradosaggio

Sintomi:

I sintomi osservati a seguito di un rilevante sovradosaggio di cetirizina sono principalmente associati ad effetti a carico del sistema nervoso centrale o ad effetti che potrebbero suggerire un’attività anticolinergica.

A seguito di assunzione di una dose pari ad almeno 5 volte la dose giornaliera raccomandata sono stati segnalati i seguenti eventi avversi: confusione, diarrea, capogiri, affaticamento, cefalea, malessere, midriasi, prurito, irrequietezza, sedazione, sonnolenza, stupore, tachicardia, tremore e ritenzione urinaria.

Trattamento:

Non esiste uno specifico antidoto per cetirizina.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico o di supporto. A seguito di recente ingestione, può essere praticata lavanda gastrica.

Cetirizina non viene efficacemente rimossa per dialisi.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antistaminico, codice ATC R06AE07

Cetirizina, un metabolita della idrossizina nell’uomo, è un antagonista potente e selettivo a livello dei recettori H₁periferici per l’istamina. Gli studi sul legame recettoriale in vitro non hanno evidenziato alcuna affinità misurabile per altri recettori. Esperimenti ex vivo nel topo hanno mostrato che la cetirizina non occupa i siti recettoriali H₁cerebrali in maniera significativa in seguito a somministrazione per via parenterale.

Oltre agli effetti anti-H₁, la cetirizina esplica attività antiallergica: alla dose di 10 mg una o due volte al giorno, inibisce la fase tardiva di reclutamento delle cellule infiammatorie, specialmente degli eosinofili, nella cute e nella congiuntiva di soggetti atopici esposti ad antigeni e la dose di 30 mg al giorno inibisce l’influsso di eosinofili nel fluido di lavaggio broncoalveolare nella fase tardiva della costrizione bronchiale indotta dalla inalazione di allergeni in soggetti asmatici. Inoltre, la cetirizina inibisce la reazione infiammatoria tardiva indotta dalla somministrazione intradermica di callicreina nella orticaria cronica. Inoltre, riduce l’espressione delle molecole che promuovono l’adesione, quali ICAM-1 e VCAM-1, che sono marker di infiammazione di origine allergica.

Studi nei volontari sani mostrano che la cetirizina, ai dosaggi di 5 e 10 mg, inibisce in maniera pronunciata la reazione anafilattica cutanea indotta da concentrazioni molto elevate di istamina nella cute. A seguito di somministrazione di 10 mg in dose singola, l’attività si manifesta entro 20 minuti nel 50% dei soggetti ed entro un’ora nel 95% dei soggetti. Questa attività perdura per almeno 24 ore dopo singola somministrazione. In uno studio della durata di 35 giorni in bambini di età compresa tra 5 e 12 anni, non è stata evidenziata tolleranza all’effetto antistaminico (soppressione di pomfi ed eritemi) di cetirizina. Dopo sospensione di un trattamento a dosi ripetute con cetirizina, la cute recupera la propria normale reattività all’istamina entro 3 giorni.

Gli effetti degli altri mediatori o degli agenti che liberano istamina, quali PAF e la sostanza P, vengono inibiti dalla cetirizina, che è anche in grado di inibire la risposta di pazienti con orticaria da freddo, nonché di pazienti con dermatografismo sensibili a particolari stimoli (il freddo e la pressione).

Nei soggetti affetti da asma lieve, cetirizina, a dosaggi da 5 a 20 mg, ha determinato un blocco quasi completo del broncospasmo indotto da concentrazioni elevate di istamina somministrata per aerosol.

In uno studio controllato verso placebo, della durata di 6 settimane, condotto su 186 pazienti affetti da rinite allergica e concomitante asma da lieve a moderata, cetirizina alla dose di 10 mg una volta al giorno ha migliorato i sintomi della rinite senza alterare la funzione polmonare. Questo studio avvalora la sicurezza di somministrazione di cetirizina in pazienti affetti da asma di grado lieve o moderato.

In uno studio controllato verso placebo, cetirizina, somministrata all’elevato dosaggio giornaliero di 60 mg per sette giorni, non ha causato un prolungamento statisticamente significativo dell’intervallo QT.

E’ stato dimostrato che cetirizina, al dosaggio consigliato, migliora la qualità della vita dei pazienti con rinite allergica stagionale e perenne.

Proprietà farmacocinetiche

La cetirizina presenta una cinetica lineare tra 5 mg e 60 mg. L’emivita terminale è risultata di circa 10 ore ed il volume apparente di distribuzione è di 0,50 l/kg. Non è stato osservato alcun accumulo in seguito a dosi giornaliere di 10 mg per 10 giorni. Il picco plasmatico allo steady-state è risultato di circa 300 ng/ml ed è stato raggiunto entro 1,0 ± 0,5 ore. Il legame di cetirizina alle proteine plasmatiche è di 93 ± 0,3%. La cetirizina non modifica il legame alle proteine del warfarin.

La cetirizina non è soggetta ad un esteso metabolismo di primo passaggio. Circa i due terzi della dose vengono escreti immodificati nell’urina. La distribuzione dei parametri farmacocinetici, quali il picco plasmatico e l’area sotto la curva, è unimodale nel volontario e, in adulti di sesso maschile, non sono state osservate differenze nella cinetica della cetirizina tra soggetti di razza caucasica e di razza nera.

L’entità dell’assorbimento della cetirizina non viene ridotta dal cibo, sebbene la velocità dell’assorbimento venga ridotta. La biodisponibilità della soluzione, delle capsule o delle compresse è simile.

Popolazioni speciali:

Anziani: in 16 soggetti anziani a seguito di assunzione di una dose singola orale di 10 mg, l’emivita è aumentata di circa il 50% e la clearance è diminuita del 40% rispetto ai soggetti normali. La riduzione della clearance della cetirizina in questi volontari anziani è sembrata essere in relazione alla riduzione della funzionalità renale.

Bambini: l’emivita della cetirizina è risultata di circa 6 ore nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni, di 5 ore nei bambini tra 2 e 6 anni e ridotta a 3,1 ore nei bambini tra i 6 e i 24 mesi.

Pazienti con insufficienza renale: la farmacocinetica del farmaco nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina superiore ai 40 ml/min) è risultata simile a quella nei volontari sani. I pazienti con una compromissione moderata della funzionalità renale presentavano una emivita 3 volte più elevata ed una riduzione del 70% nella clearance rispetto ai volontari sani.

I pazienti in emodialisi (clearance della creatinina inferiore a 7 ml/min) a cui era stata somministrata una dose orale singola di 10 mg di cetirizina presentavano un aumento della emivita pari a tre volte ed una riduzione della clearance pari al 70% della clearance nei soggetti normali. La cetirizina è eliminata in bassa quantità dalla emodialisi. Un adeguamento del dosaggio è necessario nei pazienti con una compromissione della funzionalità renale da moderata a grave.

Pazienti con insufficienza epatica: i pazienti con epatopatie croniche (di origine epatocellulare o colestatica e cirrosi biliare) che hanno ricevuto una dose singola di 10 o 20 mg di cetirizina hanno presentato un aumento pari al 50% della emivita assieme ad una riduzione pari al 40% della clearance rispetto ai soggetti normali.

Un adeguamento della posologia è necessario nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica solo se associata a insufficienza renale.

Dati preclinici di sicurezza

In seguito a trattamento acuto per via orale le dosi non letali massime variano a seconda della specie da 500 volte (topi femmine) a 1600 volte (cani) la dose terapeutica consigliata nell’adulto di 10 mg al giorno (350 volte per via endovenosa nel cane).

In seguito a somministrazioni ripetute per via orale, l’organo bersaglio nei roditori è il fegato (aumento di peso, ipertrofia degli epatociti e deposito adiposo). La dose a cui non si osservano cambiamenti a livello epatico è pari a 100 volte la dose clinica raccomandata. Occorre notare che cetirizina è risultata essere un induttore degli enzimi epatici solo nel topo e nel ratto e inoltre il profilo farmacocinetico del prodotto nei roditori è il più distante da quello nell’uomo. I cambiamenti a livello epatico sono completamente reversibili a seguito d’interruzione del trattamento.

In altre specie animali (cani e scimmie) che sono più simili all’uomo per quanto riguarda la farmacocinetica, cetirizina non esplica effetti epatici.

I livelli a cui non si osservano effetti sono da 40 volte (cane, 6 mesi) a 75-220 volte (cane, 4 settimane) e 85 volte (scimmia, 4 settimane) la dose terapeutica raccomandata nell’uomo. Gli effetti sono di tipo non specifico: lievi modificazioni del comportamento, riduzione dell’aumento ponderale, etc.

Gli studi sulla funzione riproduttiva non hanno evidenziato effetti tossici sulla capacità riproduttiva e sullo sviluppo della prole che potevano essere attribuiti al prodotto. I livelli privi di effetti variano da 20 a 480 volte (topi, fertilità) a 120 volte (topi, effetti perinatali) la dose terapeutica consigliata per l’uomo.

La cetirizina non è mutagena e si ritiene che non abbia alcun potenziale carcinogeno nell’uomo.

Nella cavia la cetirizina non prolunga il tratto QTc a dosi (per via endovenosa) fino a 200 volte la DE₅₀ per l’antagonismo del broncospasmo indotto dalla istamina. La cetirizina non influenza il QTc nel cane e nella scimmia, quando viene somministrata per via orale fino ad un anno a dosi giornaliere fino a rispettivamente 275 e 225 volte la dose terapeutica consigliata per l’uomo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

Eccipienti

Glicerolo 85%, glicole propilenico, saccarina sodica, metile paraidrossibenzoato, propile paraidrossibenzoato, sodio acetato, acido acetico glaciale, acqua depurata.

Incompatibilità

Nessuna nota.

Periodo di validità

3 anni.

Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25°C.

Natura e contenuto della confezione

Flacone di vetro ambrato da 10 ml o da 20 ml con contagocce.

Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna.

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

UCB Pharma S.p.A.

Via Praglia, 15 - Pianezza (TO)

NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Flacone da 10 ml           A.I.C. n. 026894081

Flacone da 20 ml           A.I.C. n. 026894028

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Flacone da 10 ml           30.10.2003/01.06.2005

Flacone da 20 ml           21.02.1991/01.06.2005

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

11/04/2007

Zirtec Soluzione Orale

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ZIRTEC soluzione orale

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 ml di soluzione orale contiene:

Principio attivo: cetirizina dicloridrato 1,0 mg.

Per gli eccipienti, vedere 6.1.

FORMA FARMACEUTICA

Soluzione orale.

INFORMAZIONI CLINICHE

Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico delle riniti e delle congiuntiviti stagionali, della rinite cronica allergica e dell'orticaria di origine allergica.

Posologia e modo di somministrazione

Bambini da 6 a 12 anni: il dosaggio è adattato caso per caso in base al peso corporeo:

peso corporeo inferiore a 30 kg: 5 ml (1 misurino) alla sera;

peso corporeo superiore a 30 kg: 10 ml (2 misurini) alla sera.

Pazienti con insufficienza renale di grado da moderato a grave: nei pazienti adulti la posologia deve essere adattata in base alla funzionalità renale:

moderato         CL_cr = 30-49 ml/min         5 mg una volta al giorno

grave               CL_cr < 30 ml/min               5 mg una volta ogni due giorni

Nei pazienti pediatrici affetti da insufficienza renale, la dose dovrà essere adattata individualmente, tenendo in considerazione la clearance renale e il peso corporeo del paziente.

Pazienti con insufficienza epatica: i pazienti affetti solo da insufficienza epatica lieve non necessitano di alcun adattamento della posologia. La dose deve essere dimezzata nei pazienti con insufficienza di grado moderato e grave.

Pazienti con insufficienza epatica e renale: si raccomanda un adattamento della posologia come descritto nel paragrafo “Pazienti con insufficienza renale”.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, all’idrossizina o ai derivati della piperazina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min).

Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

I paraidrossibenzoati contenuti nel medicinale possono causare reazioni allergiche (potenzialmente di tipo ritardato).

Alle dosi terapeutiche, non sono state evidenziate interazioni clinicamente significative con alcool (per livelli ematici di alcool di 0,5 g/l). Tuttavia, si raccomanda cautela in caso di assunzione concomitante di alcool.

Interazioni

Nessuna interazione farmacocinetica è stata osservata nel corso degli studi condotti con cetirizina e pseudoefedrina, cimetidina, ketoconazolo, eritromicina ed azitromicina. In uno studio a dosi ripetute con teofillina (400 mg una volta al giorno) è stata osservata una lieve diminuzione (16%) nella clearance della cetirizina, mentre la distribuzione della teofillina non è risultata modificata dalla contemporanea somministrazione di cetirizina.

Nessuna evidenza di interazioni avverse di tipo farmacodinamico è stata rilevata in studi con cetirizina e cimetidina, glipizide, diazepam e pseudoefedrina.

Gli studi effettuati non evidenziano interazioni avverse, rilevanti dal punto di vista clinico, con azitromicina, eritromicina, ketoconazolo, teofillina e pseudoefedrina.

In particolare, la somministrazione concomitante di cetirizina con macrolidi o ketoconazolo non ha mai dato luogo a variazioni clinicamente rilevanti dell’ECG.

In uno studio a dosi ripetute con ritonavir (600 mg 2 volte al giorno) e cetirizina (10 mg al giorno), l’entità dell’esposizione alla cetirizina è risultata aumentata di circa 40% mentre la cinetica del ritonavir non è stata alterata dalla concomitante somministrazione della cetirizina.

L’assunzione di cibo non riduce l’entità dell’assorbimento di cetirizina, benché ne sia diminuita la velocità di assorbimento.

Gravidanza e allattamento

Nessun effetto dannoso è stato osservato nel corso degli studi sugli animali. Le conoscenze sull’uso di cetirizina durante la gravidanza sono limitate. Come per altri farmaci, la sua somministrazione nella donna in stato di gravidanza deve essere evitata.

Qualora il farmaco venga inavvertitamente assunto durante la gravidanza non sono attesi effetti dannosi, ma il trattamento deve essere sospeso immediatamente.

L’assunzione di cetirizina è controindicata durante l'allattamento, in quanto viene escreta nel latte materno.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine

Gli antistaminici di nuova generazione, quali la cetirizina, sono associati ad una frequenza inferiore di sonnolenza rispetto agli antistaminici tradizionali. Misurazioni obiettive della capacità di guidare, del tempo di addormentamento e del rendimento alla catena di montaggio non hanno dimostrato alcun effetto clinicamente rilevante alla dose consigliata di 10 mg.

I pazienti che intendono porsi alla guida di veicoli, intraprendere attività potenzialmente pericolose od utilizzare macchinari non devono superare la dose giornaliera consigliata e tenere conto della propria sensibilità al farmaco.

In pazienti sensibili, l’assunzione contemporanea di cetirizina con alcool o altri farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale, può causare un’ulteriore diminuzione dello stato d’allerta e alterazione della prestazione.

Effetti indesiderati

A differenza degli antistaminici di prima generazione, l’entità del passaggio di cetirizina nel sistema nervoso centrale è ridotta e causa sedazione di grado marcatamente minore.

In taluni casi è stata riferita stimolazione paradossa del sistema nervoso centrale.

Sono stati segnalati rari casi di epatite e di alterazione della funzione epatica con innalzamento degli enzimi epatici accompagnato da aumento della bilirubinemia, nella maggior parte dei casi risolti a seguito di interruzione del trattamento.

Sperimentazioni cliniche:

Nell’ambito di sperimentazioni cliniche controllate in doppio cieco o di studi di farmacologia clinica, nei quali sono stati confrontati gli effetti di cetirizina con placebo o altri antistaminici alle dosi consigliate (10 mg al giorno per la cetirizina) e per cui sono disponibili dati quantitativi di sicurezza, sono stati trattati con cetirizina più di 3200 soggetti.

In base a questi dati, nell’ambito di sperimentazioni controllate contro placebo sono stati segnalati i seguenti eventi avversi con una incidenza ≥ 1,0% nel corso di trattamento con cetirizina 10 mg: affaticamento, capogiri, cefalea, dolori addominali, secchezza delle fauci, nausea, sonnolenza, faringite.

Sebbene l’incidenza della sonnolenza fosse statisticamente più comune che con il placebo, tale evento risultava di entità da lieve a moderata nella maggioranza dei casi. Ulteriori studi in cui sono state effettuate prove obiettive hanno dimostrato che le usuali attività quotidiane non vengono compromesse alla dose giornaliera consigliata, nei volontari sani giovani.

Reazioni avverse con una incidenza ≥ 1,0% nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 12 anni, in studi clinici controllati verso placebo o studi di farmacologia clinica, sono le seguenti: diarrea, sonnolenza, rinite, affaticamento.

Esperienza post-marketing:

In aggiunta agli eventi avversi riscontrati nel corso degli studi clinici, elencati nel paragrafo precedente, dopo l’introduzione in commercio del prodotto sono stati riferiti casi isolati delle reazioni avverse di seguito riportate: trombocitopenia, tachicardia, disturbo dell’accomodamento, visione offuscata, diarrea, astenia, malessere, edema, shock anafilattico, ipersensibilità, funzionalità epatica anormale (innalzamento delle transaminasi, della fosfatasi alcalina, delle gamma-GT e della bilirubina), aumento ponderale, convulsioni, disgeusia, disordini del movimento, parestesia, sincope, aggressività, agitazione, confusione, depressione, allucinazione, insonnia, disuria, enuresi, edema angioneurotico, prurito, rash, orticaria.

I dati disponibili non sono sufficienti per stimarne l’incidenza nella popolazione da trattare.

Sovradosaggio

Sintomi:

I sintomi osservati a seguito di un rilevante sovradosaggio di cetirizina sono principalmente associati ad effetti a carico del sistema nervoso centrale o ad effetti che potrebbero suggerire un’attività anticolinergica.

A seguito di assunzione di una dose pari ad almeno 5 volte la dose giornaliera raccomandata sono stati segnalati i seguenti eventi avversi: confusione, diarrea, capogiri, affaticamento, cefalea, malessere, midriasi, prurito, irrequietezza, sedazione, sonnolenza, stupore, tachicardia, tremore e ritenzione urinaria.

Trattamento:

Non esiste uno specifico antidoto per cetirizina.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico o di supporto. A seguito di recente ingestione, può essere praticata lavanda gastrica.

Cetirizina non viene efficacemente rimossa per dialisi.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antistaminico, codice ATC R06AE07.

Cetirizina, un metabolita della idrossizina nell’uomo, è un’antagonista potente e selettivo a livello dei recettori H₁periferici per l'istamina. Gli studi sul legame recettoriale in vitro non hanno evidenziato alcuna affinità misurabile per altri recettori. Esperimenti ex vivo nel topo hanno mostrato che la cetirizina non occupa i siti recettoriali H₁cerebrali in maniera significativa in seguito a somministrazione per via parenterale.

Oltre agli effetti anti-H₁, la cetirizina esplica attività antiallergica: alla dose di 10 mg una o due volte al giorno, inibisce la fase tardiva di reclutamento delle cellule infiammatorie, specialmente degli eosinofili, nella cute e nella congiuntiva di soggetti atopici esposti ad antigeni e la dose di 30 mg al giorno inibisce l’influsso di eosinofili nel fluido di lavaggio broncoalveolare nella fase tardiva della costrizione bronchiale indotta dalla inalazione di allergeni in soggetti asmatici. Inoltre, la cetirizina inibisce la reazione infiammatoria tardiva indotta dalla somministrazione intradermica di callicreina nella orticaria cronica. Inoltre, riduce l’espressione delle molecole che promuovono l’adesione, quali ICAM-1 e VCAM-1, che sono marker di infiammazione di origine allergica.

Studi nei volontari sani mostrano che la cetirizina, ai dosaggi di 5 e 10 mg, inibisce in maniera pronunciata la reazione anafilattica cutanea indotta da concentrazioni molto elevate di istamina nella cute. A seguito di somministrazione di 10 mg in dose singola, l’attività si manifesta entro 20 minuti nel 50% dei soggetti ed entro un’ora nel 95% dei soggetti. Questa attività perdura per almeno 24 ore dopo singola somministrazione. In uno studio della durata di 35 giorni in bambini di età compresa tra 5 e 12 anni, non è stata evidenziata tolleranza all’effetto antistaminico (soppressione di pomfi ed eritemi) di cetirizina. Dopo sospensione di un trattamento a dosi ripetute con cetirizina, la cute recupera la propria normale reattività all’istamina entro 3 giorni.

Gli effetti degli altri mediatori o degli agenti che liberano istamina, quali PAF e la sostanza P, vengono inibiti dalla cetirizina, che è anche in grado di inibire la risposta di pazienti con orticaria da freddo, nonché di pazienti con dermatografismo sensibili a particolari stimoli (il freddo e la pressione).

Nei soggetti affetti da asma lieve, cetirizina, a dosaggi da 5 a 20 mg, ha determinato un blocco quasi completo del broncospasmo indotto da concentrazioni elevate di istamina somministrata per aerosol.

In uno studio controllato verso placebo, della durata di 6 settimane, condotto su 186 pazienti affetti da rinite allergica e concomitante asma da lieve a moderata, cetirizina alla dose di 10 mg una volta al giorno ha migliorato i sintomi della rinite senza alterare la funzione polmonare. Questo studio avvalora la sicurezza di somministrazione di cetirizina in pazienti affetti da asma di grado lieve o moderato.

In uno studio controllato verso placebo, cetirizina, somministrata all’elevato dosaggio giornaliero di 60 mg per sette giorni, non ha causato un prolungamento statisticamente significativo dell’intervallo QT.

È stato dimostrato che cetirizina, al dosaggio consigliato, migliora la qualità della vita dei pazienti con rinite allergica stagionale e perenne.

Proprietà farmacocinetiche

La cetirizina presenta una cinetica lineare tra 5 mg e 60 mg. L’emivita terminale è risultata di circa 10 ore ed il volume apparente di distribuzione è di 0,50 l/kg. Non è stato osservato alcun accumulo in seguito a dosi giornaliere di 10 mg per 10 giorni. Il picco plasmatico allo steady-state è risultato di circa 300 ng/ml ed è stato raggiunto entro 1,0 ± 0,5 ore. Il legame di cetirizina alle proteine plasmatiche è di 93 ± 0,3%. La cetirizina non modifica il legame alle proteine del warfarin.

La cetirizina non è soggetta ad un esteso metabolismo di primo passaggio. Circa i due terzi della dose vengono escreti immodificati nell’urina. La distribuzione dei parametri farmacocinetici, quali il picco plasmatico e l’area sotto la curva, è unimodale nel volontario e, in adulti di sesso maschile, non sono state osservate differenze nella cinetica della cetirizina tra soggetti di razza caucasica e di razza nera.

L’entità dell’assorbimento della cetirizina non viene ridotta dal cibo, sebbene la velocità dell’assorbimento venga ridotta. La biodisponibilità della soluzione, delle capsule o delle compresse è simile.

Popolazioni speciali:

Anziani: in 16 soggetti anziani a seguito di assunzione di una dose singola orale di 10 mg, l’emivita è aumentata di circa il 50% e la clearance è diminuita del 40% rispetto ai soggetti normali. La riduzione della clearance della cetirizina in questi volontari anziani è sembrata essere in relazione alla riduzione della funzionalità renale.

Bambini: l’emivita della cetirizina è risultata di circa 6 ore nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni, di 5 ore nei bambini tra 2 e 6 anni e ridotta a 3,1 ore nei bambini tra i 6 e i 24 mesi.

Pazienti con insufficienza renale: la farmacocinetica del farmaco nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina superiore ai 40 ml/min) è risultata simile a quella nei volontari sani. I pazienti con una compromissione moderata della funzionalità renale presentavano una emivita 3 volte più elevata ed una riduzione del 70% nella clearance rispetto ai volontari sani.

I pazienti in emodialisi (clearance della creatinina inferiore a 7 ml/min) a cui era stata somministrata una dose orale singola di 10 mg di cetirizina presentavano un aumento della emivita pari a tre volte ed una riduzione della clearance pari al 70% della clearance nei soggetti normali. La cetirizina è eliminata in bassa quantità dalla emodialisi. Un adeguamento del dosaggio è necessario nei pazienti con una compromissione della funzionalità renale da moderata a grave.

Pazienti con insufficienza epatica: i pazienti con epatopatie croniche (di origine epatocellulare o colestatica e cirrosi biliare) che hanno ricevuto una dose singola di 10 o 20 mg di cetirizina hanno presentato un aumento pari al 50% della emivita assieme ad una riduzione pari al 40% della clearance rispetto ai soggetti normali.

Un adeguamento della posologia è necessario nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica solo se associata a insufficienza renale.

Dati preclinici di sicurezza

In seguito a trattamento acuto per via orale le dosi non letali massime variano a seconda della specie da 500 volte (topi femmine) a 1600 volte (cani) la dose terapeutica consigliata nell’adulto di 10 mg al giorno (350 volte per via endovenosa nel cane).

In seguito a somministrazioni ripetute per via orale, l’organo bersaglio nei roditori è il fegato (aumento di peso, ipertrofia degli epatociti e deposito adiposo). La dose a cui non si osservano cambiamenti a livello epatico è pari a 100 volte la dose clinica raccomandata. Occorre notare che cetirizina è risultata essere un induttore degli enzimi epatici solo nel topo e nel ratto e inoltre il profilo farmacocinetico del prodotto nei roditori è il più distante da quello nell’uomo. I cambiamenti a livello epatico sono completamente reversibili a seguito d’interruzione del trattamento.

In altre specie animali (cani e scimmie) che sono più simili all’uomo per quanto riguarda la farmacocinetica, cetirizina non esplica effetti epatici.

I livelli a cui non si osservano effetti sono da 40 volte (cane, 6 mesi) a 75-220 volte (cane, 4 settimane) e 85 volte (scimmia, 4 settimane) la dose terapeutica raccomandata nell’uomo. Gli effetti sono di tipo non specifico: lievi modificazioni del comportamento, riduzione dell’aumento ponderale, etc.

Gli studi sulla funzione riproduttiva non hanno evidenziato effetti tossici sulla capacità riproduttiva e sullo sviluppo della prole che potevano essere attribuiti al prodotto. I livelli privi di effetti variano da 20 a 480 volte (topi, fertilità) a 120 volte (topi, effetti perinatali) la dose terapeutica consigliata per l’uomo.

La cetirizina non è mutagena e si ritiene che non abbia alcun potenziale carcinogeno nell’uomo.

Nella cavia la cetirizina non prolunga il tratto QTc a dosi (per via endovenosa) fino a 200 volte la DE₅₀ per l’antagonismo del broncospasmo indotto dalla istamina. La cetirizina non influenza il QTc nel cane e nella scimmia, quando viene somministrata per via orale fino ad un anno a dosi giornaliere fino a rispettivamente 275 e 225 volte la dose terapeutica consigliata per l’uomo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

Eccipienti

Sorbitolo non cristallizzabile 70%, glicerolo 85%, glicole propilenico, saccarina sodica, metile paraidrossibenzoato, propile paraidrossibenzoato, sodio acetato, acido acetico glaciale, acqua depurata, aroma banana.

Incompatibilità

Nessuna nota.

Periodo di validità

3 anni.

Speciali precauzioni per la conservazione

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

Natura e contenuto della confezione

Flacone di vetro ambrato da 150 ml o da 75 ml con cucchiaino dosatore.

Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna.

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

UCB Pharma S.p.A.

Via Praglia, 15 - Pianezza (TO)

NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Flacone da 75 ml           A.I.C. n. 026894093

Flacone da 150 ml         A.I.C. n. 026894030

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Flacone da 75 ml           30.10.2003/01.06.2005

Flacone da 150 ml         10.11.1995/01.06.2005

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

18/12/2007

Zoladex 10,8 Mg

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ZOLADEX 10,8 mg

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

La siringa preriempita contiene

Principio attivo: goserelin acetato 10,8 mg calcolato come base peptidica al 100%.

Per gli eccipienti vedere 6.1.

FORMA FARMACEUTICA

Impianto a rilascio prolungato per uso sottocutaneo.

INFORMAZIONI CLINICHE

Indicazioni terapeutiche

Trattamento del carcinoma della prostata e dei suoi secondarismi, in cui sia indicata la soppressione della produzione di testosterone.

Endometriosi genitale ed extragenitale (stadi I-IV).

Fibromi uterini.

Posologia e modo di somministrazione

Per una corretta somministrazione di Zoladex, seguire le istruzioni riportate sulla busta/astuccio.

Adulti di sesso maschile

Una iniezione sottocutanea di Zoladex 10,8 mg, a livello della parete addominale anteriore, ogni 13 settimane (vedere 5.1).

Adulti di sesso femminile

Una iniezione sottocutanea di Zoladex 10,8 mg, a livello della parete addominale anteriore, ogni 12 settimane.

Anziani

Non è necessario alcun adeguamento della posologia.

Insufficienza renale

Non è necessario alcun adeguamento della posologia.

Insufficienza epatica

Non è necessario alcun adeguamento della posologia.

Controindicazioni

Conosciuta ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Zoladex 10,8 mg non è indicato nei bambini (vedere 4.4).

Gravidanza e allattamento (vedere 4.6).

Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

Zoladex 10,8 mg non è indicato nei bambini, in quanto tollerabilità ed efficacia non sono state stabilite in questo gruppo di pazienti.

UOMINI

L’impiego di Zoladex 10,8 mg in pazienti a particolare rischio di sviluppare ostruzione ureterica o compressione del midollo spinale deve essere valutato con cautela ed i pazienti devono essere seguiti attentamente durante il primo mese di terapia. In caso di presenza o di sviluppo di compressione del midollo spinale o di compromissione della funzionalità renale, secondaria a ostruzione ureterica, deve essere istituito il trattamento standard specifico di queste complicazioni.

L’uso degli agonisti dell’LHRH può causare una riduzione della densità minerale ossea.

Si è osservata una riduzione della tolleranza al glucosio in uomini a cui sono stati somministrati agonisti dell’LHRH. Ciò si può manifestare sotto forma di diabete o di perdita del controllo glicemico in chi è affetto da diabete mellito pre-esistente. Si deve perciò prendere in considerazione un monitoraggio della glicemia.

DONNE

Zoladex 10,8 mg è indicato solo per il trattamento dell’endometriosi e dei fibromi uterini. Per le pazienti che richiedono trattamento con goserelin per altre indicazioni, si rimanda a Zoladex 3,6 mg.

L’uso degli agonisti dell’LHRH può causare una riduzione della densità minerale ossea.

Sebbene dati specifici derivanti dall’impiego di Zoladex 10,8 mg non siano attualmente disponibili, i dati degli studi di Zoladex 3,6 mg suggeriscono che possa verificarsi un parziale recupero della perdita ossea dopo la sospensione della terapia. L’aggiunta di una terapia ormonale sostitutiva (un estrogeno e un progestinico somministrati quotidianamente), nelle pazienti in trattamento con Zoladex 3,6 mg per endometriosi, ha mostrato di ridurre la perdita della densità minerale ossea e i sintomi vasomotori.

Nelle pazienti in trattamento con Zoladex 10,8 mg non c’è esperienza sull’impiego della terapia ormonale sostitutiva.

Dopo l’interruzione della terapia con Zoladex 10,8 mg, la ripresa del ciclo mestruale può essere ritardata in alcune pazienti.

L’uso di Zoladex può causare un aumento della resistenza della cervice uterina, pertanto deve essere posta attenzione al momento della dilatazione cervicale.

Al momento attuale non esistono dati clinici relativi al trattamento dell’endometriosi e dei fibromi uterini con Zoladex per periodi superiori a 6 mesi.

Interazioni

Non sono note interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Zoladex 10,8 mg non deve essere usato in gravidanza in quanto vi è il rischio teorico di aborto o di anomalie fetali a seguito della somministrazione di agonisti dell’LHRH durante la gravidanza.

Prima del trattamento, le donne potenzialmente fertili devono essere sottoposte ad attenti controlli per escludere una gravidanza in atto. Durante il trattamento devono essere adottati metodi contraccettivi non ormonali. Tali metodi devono essere mantenuti fino alla ripresa del ciclo mestruale (vedere anche l’avvertenza relativa alla ripresa del ciclo mestruale riportata nella sezione 4.4).

Allattamento

L’impiego di Zoladex 10,8 mg non è raccomandato durante l’allattamento.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine

Non sono stati segnalati effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Effetti indesiderati

Reazioni di ipersensibilità, inclusa qualche manifestazione di anafilassi, sono state riportate raramente.

È stata segnalata artralgia. Sono state riportate parestesie non specifiche.

Sono stati segnalati episodi di rash cutaneo, generalmente di lieve entità, che sono spesso regrediti senza richiedere l’interruzione del trattamento.

In pazienti trattati con Zoladex si sono occasionalmente osservate variazioni della pressione arteriosa, sia come ipotensione, sia come ipertensione. Tali variazioni sono generalmente transitorie e si risolvono o durante il proseguimento della terapia o dopo la sospensione del trattamento con Zoladex. Tali variazioni hanno raramente richiesto l’intervento medico, compreso la sospensione del trattamento con Zoladex.

Come con altri agenti di questa classe, sono stati riportati molto raramente casi di apoplessia ipofisaria dopo la somministrazione iniziale.

UOMINI

Gli effetti farmacologici includono vampate di calore, sudorazione e riduzione della potenza sessuale che raramente richiedono l’interruzione del trattamento. Raramente sono stati osservati casi di rigonfiamento o dolorabilità a livello mammario. All’inizio della terapia, i pazienti affetti da carcinoma della prostata possono lamentare un temporaneo aumento del dolore osseo che può essere trattato sintomaticamente. Sono stati segnalati sporadici casi di compressione del midollo spinale.

L’uso degli agonisti dell’LHRH può causare una riduzione della densità minerale ossea (vedere paragrafo 4.4).

Si è osservata una riduzione della tolleranza al glucosio in uomini a cui sono stati somministrati agonisti dell’LHRH. Ciò si può manifestare sotto forma di diabete o di perdita del controllo glicemico in chi è affetto da diabete mellito pre-esistente.

Dopo somministrazione di Zoladex 3,6 mg sono stati segnalati sporadici casi di ostruzione ureterica.

DONNE

Gli effetti farmacologici comportano vampate di calore, sudorazione e variazione della libido che raramente richiedono l’interruzione del trattamento. Sono stati notati rari casi di cefalea, cambiamenti d’umore inclusa depressione, secchezza vaginale e variazione del volume mammario. Nelle donne con fibromi uterini si può verificare una degenerazione dei fibromi.

Come con gli altri agonisti dell’LHRH è stata in alcuni casi riportata formazione di cisti ovariche.

L’uso degli agonisti dell’LHRH può causare una riduzione della densità minerale ossea (vedere paragrafo 4.4).

Sovradosaggio

L’esperienza di sovradosaggio nell’uomo è limitata. Nei casi in cui Zoladex è stato involontariamente risomministrato prima o a dosi maggiori, non sono stati osservati eventi avversi clinicamente rilevanti.

Test eseguiti in studi sperimentali su animali suggeriscono che con le dosi più elevate di Zoladex 10,8 mg non si dovrebbero evidenziare effetti diversi da quelli terapeutici attesi sui livelli plasmatici degli ormoni sessuali e sull’apparato riproduttivo. L’eventuale sovradosaggio deve essere trattato su base sintomatica.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analoghi dell’ormone liberatore delle gonadotropine.

Codice ATC: L02AE03.

Zoladex (D-Ser(But)6 Azgly10 LHRH) è un analogo sintetico dell’LHRH naturale. La sua somministrazione cronica inibisce la secrezione ipofisaria di LH, con conseguente riduzione della concentrazione sierica di testosterone negli uomini e di estradiolo nelle donne.

All’inizio della terapia Zoladex 10,8 mg, come altri agonisti dell’LHRH, incrementa in modo transitorio la concentrazione sierica di testosterone nell’uomo e estradiolo nella donna.

UOMINI

Negli uomini, dopo circa 21 giorni dalla prima iniezione, le concentrazioni sieriche di testosterone si riducono a livelli compresi nel range di castrazione e rimangono tali con il proseguire del trattamento ripetuto ogni 13 settimane.

Se in circostanze particolari la somministrazione di Zoladex 10,8 mg non venisse eseguita puntualmente allo scadere del 3° mese, i dati clinici indicano che, nella maggior parte dei pazienti, i livelli di testosterone si mantengono entro il range di castrazione fino alla 16° settimana.

DONNE

Le concentrazioni sieriche di estradiolo vengono soppresse dopo circa 4 settimane dalla prima iniezione e rimangono soppresse fino alla fine del periodo di trattamento. Nelle pazienti con concentrazioni sieriche di estradiolo già soppresse da un LHRH analogo, la soppressione dell’estradiolo viene mantenuta con la terapia con Zoladex 10,8 mg. Questa soppressione delle concentrazioni sieriche di estradiolo si associa alla risposta dell’endometriosi e dei fibromi uterini e determina amenorrea nella maggior parte delle pazienti.

All’inizio del trattamento con Zoladex, in alcuni casi si può verificare sanguinamento vaginale di intensità e durata variabile. Tale sanguinamento è probabilmente legato alla deprivazione estrogenica ed è pertanto suscettibile di regressione spontanea.

Durante il trattamento con analoghi dell’LHRH le pazienti possono raggiungere la menopausa naturale e raramente, a terapia ultimata, alcune di esse possono non riprendere il ciclo mestruale.

Proprietà farmacocinetiche

La somministrazione di Zoladex 10,8 mg, alla posologia raccomandata, assicura il mantenimento di concentrazioni efficaci di goserelin senza alcun accumulo clinicamente significativo. Zoladex è scarsamente legato alle proteine plasmatiche ed ha una emivita di eliminazione sierica che va da due a quattro ore in soggetti con una normale funzionalità renale. L’emivita aumenta in pazienti con alterata funzionalità renale. Per il prodotto somministrato come impianto da 10,8 mg, alla posologia raccomandata, questo non comporta alcun accumulo. Non è quindi necessario alcun adeguamento della posologia in pazienti con alterata funzionalità renale. In pazienti con insufficienza epatica non sono state evidenziate variazioni significative del profilo farmacocinetico.

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi sperimentali eseguiti su ratti maschi si è osservato, a seguito di ripetute dosi di Zoladex per periodi prolungati, un’aumentata incidenza di tumori benigni ipofisari. Dal momento che queste osservazioni sono simili a quelle in precedenza osservate in questa stessa specie a seguito della castrazione chirurgica, non è stata stabilita la rilevanza di tali dati nell’uomo.

Nel topo studi sperimentali condotti a dosaggi multipli di quelli previsti nell’uomo e ripetuti per periodi prolungati, hanno evidenziato variazioni istologiche in alcune regioni dell’apparato digerente, quali iperplasia cellulare delle isole pancreatiche e proliferazione benigna della zona pilorica dello stomaco, quest’ultima segnalata anche come lesione spontanea della specie. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

Eccipienti

Miscela di copolimeri lattide-glicolide ad alto e basso peso molecolare.

Incompatibilità

Non note.

Periodo di validità

A confezionamento integro: 3 anni.

Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare al di sopra di 25°C.

Natura e contenuto della confezione

Zoladex 10,8 mg viene fornito in una siringa preriempita, monodose, pronta all’uso, provvista di un involucro protettivo e inserita in una busta sigillata contenente un essiccante.

Zoladex 10,8 mg impianto a rilascio prolungato per uso sottocutaneo (impianto solido a forma cilindrica)- 1 siringa preriempita.

Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Somministrare il farmaco solamente se la busta risulta integra. Usare immediatamente dopo l’apertura della busta.

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

AstraZeneca S.p.A. - Palazzo Volta, Via F. Sforza - 20080 Basiglio (MI)

NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

ZOLADEX 10,8 mg - impianto a rilascio prolungato per uso sottocutaneo - A.I.C. n. 026471021

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data A.I.C.: novembre 1996

Data rinnovo: giugno 2005

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Marzo 2008

Zoladex 3,6 Mg

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ZOLADEX 3,6 mg

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

La siringa preriempita contiene

Principio attivo: goserelin acetato 3,6 mg calcolato come base peptidica al 100%.

Per gli eccipienti vedere 6.1.

FORMA FARMACEUTICA

Impianto a rilascio prolungato per uso sottocutaneo.

INFORMAZIONI CLINICHE

Indicazioni terapeutiche

Trattamento del carcinoma della prostata e dei suoi secondarismi, in cui sia indicata la soppressione della produzione di testosterone.

Carcinoma della mammella in donne in pre- e peri- menopausa in cui risulta indicato il trattamento ormonale.

Endometriosi genitale ed extragenitale (stadi I-IV).

Fibromi uterini.

Terapia prechirurgica-della durata di tre mesi - degli interventi di miomectomia e isterectomia nella paziente metrorragica; trattamento prechirurgico - della durata di un mese - degli interventi di ablazione endometriale e di resezione dei setti endouterini per via isteroscopica.

Trattamento della infertilità della donna in associazione alle gonadotropine (HMG, HCG, FSH) nei protocolli di induzione dell’ovulazione.

Posologia e modo di somministrazione

Per una corretta somministrazione di Zoladex, seguire le istruzioni riportate sulla busta/astuccio.

Adulti

Una iniezione sottocutanea di Zoladex 3,6 mg, a livello della parete addominale anteriore, ogni 28 giorni.

La durata del trattamento per l’endometriosi è di 6 mesi, per i fibromi uterini è di 3-6 mesi. Per il trattamento pre-chirurgico degli interventi di ablazione endometriale e di resezione dei setti endouterini per via isteroscopica, degli interventi di miomectomia e isterectomia nella paziente metrorragica la durata del trattamento è di 1-3 mesi.

Trattamento dell’ infertilità della donna: una volta che la desensibilizzazione recettoriale ipofisaria è stata raggiunta con Zoladex 3,6 mg, l’induzione della superovulazione e il recupero oocitario devono essere effettuati secondo le normali procedure.

Anziani

Non è necessario alcun adeguamento della posologia.

Insufficienza renale

Non è necessario alcun adeguamento della posologia nei pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica

Non è necessario alcun adeguamento della posologia nei pazienti con insufficienza epatica.

Controindicazioni

Conosciuta ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Gravidanza e allattamento: vedere 4.6.

Zoladex 3,6 mg non è indicato nei bambini (vedere 4.4).

Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

L’uso di Zoladex 3,6 mg non è indicato nei bambini, in quanto la sicurezza e l’efficacia in questo gruppo di pazienti non sono state stabilite.

Uomini

L’impiego di Zoladex 3,6 mg, in pazienti a particolare rischio di sviluppare ostruzione ureterica o compressione del midollo spinale, deve essere valutato con cautela ed i pazienti devono essere seguiti attentamente durante il primo mese di terapia. In caso di presenza o di sviluppo di compressione del midollo spinale o di compromissione della funzionalità renale, secondaria a ostruzione ureterica, deve essere istituito il trattamento standard specifico di queste complicazioni.

L’uso degli agonisti dell’LHRH può causare una riduzione della densità minerale ossea.

Si è osservata una riduzione della tolleranza al glucosio in uomini a cui sono stati somministrati agonisti dell’LHRH. Ciò si può manifestare sotto forma di diabete o di perdita del controllo glicemico in chi è affetto da diabete mellito pre-esistente. Si deve perciò prendere in considerazione un monitoraggio della glicemia.

Donne

L’uso degli agonisti dell’LHRH può causare una riduzione della densità minerale ossea. I dati attualmente disponibili suggeriscono che possa verificarsi un parziale recupero della perdita ossea dopo la sospensione della terapia. L’aggiunta di una terapia ormonale sostitutiva (un estrogeno e un progestinico somministrati quotidianamente), nelle pazienti in trattamento con Zoladex per endometriosi, ha mostrato di ridurre la perdita della densità minerale ossea e i sintomi vasomotori.

L’uso di Zoladex 3,6 mg può causare un aumento della resistenza della cervice uterina, pertanto deve essere posta attenzione al momento della dilatazione cervicale.

Al momento attuale, non esistono dati clinici relativi al trattamento dell’endometriosi e dei fibromi uterini con Zoladex 3,6 mg per periodi superiori a 6 mesi.

Infertilità della donna

Zoladex 3,6 mg deve essere somministrato solo all’interno di un programma di riproduzione assistita, sotto lo stretto controllo di uno specialista in questa area.

Come con altri agonisti dell’LHRH sono stati riportati casi di sindrome da iperstimolazione ovarica associata all’impiego di Zoladex 3,6 mg quando utilizzato in combinazione a gonadotropine. Il ciclo di induzione deve essere attentamente monitorato allo scopo di identificare le potenziali pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da iperstimolazione ovarica. In questi casi, se necessario, la gonadotropina corionica umana deve essere sospesa.

Si raccomanda che Zoladex 3,6 mg, nel corso di un programma di riproduzione assistita, venga somministrato con cautela in pazienti con sindrome dell’ovaio policistico in quanto la stimolazione follicolare può essere aumentata.

Interazioni

Non sono note.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Zoladex 3,6 mg non deve essere usato in gravidanza in quanto vi è il rischio teorico di aborto o di anomalie fetali a seguito della somministrazione di agonisti dell’LHRH durante la gravidanza.

Prima del trattamento, le donne potenzialmente fertili devono essere sottoposte ad attenti controlli per escludere una gravidanza in atto. Durante il trattamento devono essere adottati metodi contraccettivi non ormonali. Tali metodi devono essere mantenuti fino alla ripresa del ciclo mestruale.

La gravidanza deve essere esclusa prima che Zoladex 3,6 mg venga somministrato per il trattamento dell’infertilità della donna.

Quando Zoladex 3,6 mg viene utilizzato in questa indicazione non c’è evidenza clinica che suggerisca una associazione causale tra Zoladex e qualsiasi successiva anormalità dello sviluppo dell’oocito o della gravidanza o degli esiti di quest’ultima.

Allattamento

L’impiego di Zoladex 3,6 mg non è raccomandato durante l’allattamento.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine

Non sono stati segnalati effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Effetti indesiderati

Reazioni di ipersensibilità, inclusa qualche manifestazione di anafilassi, sono state riportate raramente.

È stata segnalata artralgia. Sono state riportate parestesie non specifiche.

Sono stati segnalati episodi di rash cutaneo, generalmente di lieve entità, che sono spesso regrediti senza richiedere l’interruzione del trattamento.

In pazienti trattati con Zoladex si sono occasionalmente osservate variazioni della pressione arteriosa, sia come ipotensione, sia come ipertensione. Tali variazioni sono generalmente transitorie e si risolvono o durante il proseguimento della terapia o dopo la sospensione del trattamento con Zoladex. Tali variazioni hanno raramente richiesto l’intervento medico, compreso la sospensione del trattamento con Zoladex.

Come con altri agenti di questa classe, sono stati riportati molto raramente casi di apoplessia ipofisaria dopo la somministrazione iniziale.

Uomini

Gli effetti farmacologici comportano vampate di calore, sudorazione e riduzione della potenza sessuale, che di rado richiedono l’interruzione del trattamento. Raramente sono stati osservati casi di rigonfiamento o dolorabilità a livello mammario.

All’inizio della terapia i pazienti affetti da carcinoma della prostata possono lamentare un temporaneo aumento del dolore osseo, che può essere trattato sintomaticamente.

Sono stati segnalati sporadici casi di ostruzione ureterica e di compressione del midollo spinale.

L’ uso degli agonisti dell’ LHRH può causare una riduzione della densità minerale ossea (vedere paragrafo 4.4).

Si è osservata una riduzione della tolleranza al glucosio in uomini a cui sono stati somministrati agonisti dell’LHRH. Ciò si può manifestare sotto forma di diabete o di perdita del controllo glicemico in chi è affetto da diabete mellito pre-esistente.

Donne

Gli effetti farmacologici comportano vampate di calore, sudorazione e variazione della libido che raramente richiedono l’interruzione del trattamento. Sono stati notati rari casi di cefalea, cambiamenti d’umore inclusa depressione, secchezza vaginale e variazione del volume mammario.

All’inizio della terapia le pazienti affette da carcinoma mammario possono presentare un aumento transitorio dei segni e sintomi, che possono essere trattati su base sintomatica. Nelle donne con fibromi uterini, si può verificare una degenerazione dei fibromi.

Come con gli altri agonisti dell’LHRH, è stata, in alcuni casi, riportata formazione di cisti ovariche e, quando utilizzato in combinazione con gonadotropine, sono stati riportati casi di sindrome da iperstimolazione ovarica associata all’uso di Zoladex 3,6 mg.

Raramente, pazienti con carcinoma della mammella e con metastasi ossee hanno sviluppato ipercalcemia all’inizio del trattamento.

L’uso degli agonisti dell’LHRH può causare una riduzione della densità minerale ossea (vedere paragrafo 4.4).

Sovradosaggio

L’esperienza di sovradosaggio nell’uomo è limitata. Nei casi in cui Zoladex è stato involontariamente risomministrato prima del previsto o a dosi più elevate, non sono stati osservati eventi avversi clinicamente rilevanti.

Test eseguiti in studi sperimentali su animali suggeriscono che con le dosi più elevate di Zoladex non si dovrebbero evidenziare effetti diversi da quelli terapeutici attesi sui livelli plasmatici degli ormoni sessuali e sull’apparato riproduttivo. L’eventuale sovradosaggio deve essere trattato su base sintomatica.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analoghi dell’ormone liberatore delle gonadotropine

Codice ATC: L02AE03

Zoladex (D-Ser(But)6 Azgly10 LHRH) è un analogo sintetico dell’LHRH naturale. La sua somministrazione cronica inibisce la secrezione ipofisaria di LH, con conseguente riduzione della concentrazione sierica di testosterone negli uomini e di estradiolo nelle donne.

All’inizio della terapia Zoladex, come altri agonisti dell’LHRH, può incrementare in modo transitorio la concentrazione sierica di testosterone nell’uomo e di estradiolo nella donna.

All’inizio del trattamento con Zoladex, in alcune donne si può verificare sanguinamento vaginale di intensità e durata variabile. Tale sanguinamento rappresenta probabilmente un sanguinamento da deprivazione estrogenica e pertanto è prevedibile la sua regressione spontanea.

Uomini

Dopo circa 21 giorni dalla prima iniezione, le concentrazioni sieriche di testosterone si riducono a livelli compresi nel range di castrazione e rimangono tali con il proseguire del trattamento ripetuto ogni 28 giorni. Questa inibizione porta ad una regressione del carcinoma prostatico e ad un miglioramento sintomatico nella maggioranza dei pazienti.

Donne

Dopo circa 21 giorni dalla prima iniezione, le concentrazioni sieriche di estradiolo si riducono a livelli paragonabili a quelli osservati in donne in postmenopausa e rimangono tali con il proseguire del trattamento ripetuto ogni 28 giorni. Questa soppressione si associa alla riduzione dello spessore endometriale, alla soppressione dello sviluppo follicolare a livello ovarico, alla risposta del carcinoma mammario ormono-dipendente (tumori con recettori per gli estrogeni positivi e/o con recettori per il progesterone positivi), dell’endometriosi e dei fibromi uterini e determina amenorrea nella maggior parte delle pazienti.

Durante il trattamento con analoghi dell’LHRH le pazienti possono raggiungere la menopausa naturale e raramente, a terapia ultimata, alcune di esse possono non riprendere il ciclo mestruale.

Proprietà farmacocinetiche

La biodisponibilità di Zoladex è quasi completa. La somministrazione di un impianto ogni 4 settimane assicura che le concentrazioni efficaci siano mantenute senza nessun accumulo. Zoladex è scarsamente legato alle proteine plasmatiche ed ha una emivita di eliminazione sierica che va da due a quattro ore in soggetti con una normale funzionalità renale. L’emivita aumenta in pazienti con alterata funzionalità renale. Tuttavia, poichè il preparato è somministrato mensilmente in formulazione a cessione protratta (impianto), tale cambiamento ha effetti minimi. Non è quindi necessario alcun adeguamento della posologia in pazienti con alterata funzionalità renale.

In pazienti con insufficienza epatica non sono state evidenziate variazioni significative del profilo farmacocinetico.

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi sperimentali eseguiti su ratti maschi si è osservato, a seguito di ripetute dosi di Zoladex per periodi prolungati, un’aumentata incidenza di tumori benigni ipofisari. Dal momento che queste osservazioni sono simili a quelle in precedenza riscontrate in questa stessa specie a seguito della castrazione chirurgica, non è stata stabilita la rilevanza di tali dati nell’uomo.

Nel topo, studi sperimentali condotti a dosaggi multipli di quelli previsti nell’uomo e ripetuti per periodi prolungati, hanno evidenziato variazioni istologiche in alcune regioni dell’apparato digestivo, quali iperplasia cellulare delle isole pancreatiche e proliferazione benigna della zona pilorica dello stomaco, quest’ultima segnalata anche come lesione spontanea di questa specie. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

Eccipienti

Copolimero lattide/glicolide.

Incompatibilità

Non note.

Periodo di validità

A confezionamento integro: 3 anni.

Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare al di sopra di 25°C.

Natura e contenuto della confezione

Zoladex 3,6 mg viene fornito in una siringa preriempita, monodose, pronta all’uso, provvista di un involucro protettivo e inserita in una busta sigillata contenente un essiccante.

Zoladex 3,6 mg impianto a rilascio prolungato per uso sottocutaneo (impianto solido a forma cilindrica) - 1 siringa preriempita.

Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Somministrare il farmaco solamente se la busta risulta integra. Usare immediatamente dopo l’apertura della busta.

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

AstraZeneca S.p.A. - Palazzo Volta - Via F. Sforza, Basiglio (MI)

NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

ZOLADEX 3,6 mg - impianto a rilascio prolungato per uso sottocutaneo - A.I.C. n. 026471019

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data AIC: luglio 1987

Data rinnovo: giugno 2005

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Marzo 2008